Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) выпустило масштабное обновление правил для фармацевтической отрасли. Как сообщается на официальном сайте ведомства, новое руководство детально регламентирует, как именно разработчики новых лекарств в рамках заявок на проведение клинических исследований и регистрацию новых препаратов должны изучать влияние пищи на биодоступность, безопасность и эффективность медикаментов.
Регулятор подчеркивает: поскольку заставить всех пациентов строго соблюдать диету невозможно, идеальный вариант для фармкомпаний — изначально разрабатывать препараты, фармакокинетика которых не зависит от приема пищи. Однако, если лекарство реагирует на еду, компания обязана провести серию строгих испытаний.
Сроки и участники исследований
FDA требует проводить предварительную оценку влияния пищи на ранних этапах разработки (пилотные исследования), чтобы определиться с дозированием для основных фаз. Однако окончательное клиническое исследование должно проводиться исключительно с той самой лекарственной формой и дозировкой, которые планируются к выводу на рынок.
Ключевые требования к участникам:
- Здоровые добровольцы: Как правило, в тестах принимают участие здоровые взрослые мужчины и женщины. Это позволяет исключить влияние сопутствующих заболеваний.
- Пациенты: Если новое лекарство обладает высокой токсичностью (например, химиотерапия), регулятор разрешает проводить испытания непосредственно на целевой группе пациентов, чтобы не подвергать риску здоровых людей.
- Пожилые люди: Проведения отдельных испытаний для пациентов старше 65 лет не требуется, так как возрастные изменения ЖКТ не оказывают уникального влияния на взаимодействие лекарств с едой.
Анатомия теста: дизайн, дозировки и условия
Ниже представлена инфографика pharmprom.news, резюмирующая ключевые требования FDA к протоколу, дизайну исследований и составу тестовых завтраков.
Дизайн и период «вымывания»
Чтобы результаты были максимально объективными, FDA рекомендует использовать рандомизированный перекрестный дизайн исследований. Это означает, что один и тот же человек тестирует препарат дважды: один раз натощак, а другой раз — после еды.
Между этими двумя приемами должен пройти строгий период «вымывания» лекарства из организма, который составляет от трех до пяти периодов полувыведения препарата.
Выбор дозировки
- Линейная фармакокинетика: Если лекарство усваивается пропорционально принятому количеству, фармкомпания обязана тестировать самую высокую из рекомендованных доз.
- Нелинейная фармакокинетика: Если схема усвоения сложная, производителю придется провести тесты сразу с двумя дозами — самой большой и самой маленькой.
Условия проведения
FDA детально расписывает стандартизированные условия для обоих этапов исследования. Для обоих состояний (натощак и после еды) действуют общие правила:
- Десятичасовое голодание до начала процедур.
- Препарат запивается строго 240 мл (8 унций) воды.
- Запрет на еду минимум на 4 часа после приема препарата.
(Вода разрешена без ограничений, кроме интервала за 1 час до и 1 час после приема препарата).
Различие заключается в процедуре непосредственно перед введением препарата:
| Состояние | Протокол перед введением препарата |
|---|---|
| Натощак | Препарат вводится сразу после 10-часового голодания. |
| После еды | После 10-часового голодания доброволец получает тестовый завтрак. Прием пищи начинается за 30 мин до введения препарата и должен длиться не более 30 минут. |
«Золотой стандарт» завтрака
Поскольку жирная пища оказывает самое сильное влияние на физиологию ЖКТ, стандартом проверки является высокожировой завтрак.
Характеристики высокожирового меню (800–1000 ккал):
- Белки: ~150 ккал
- Углеводы: ~250 ккал
- Жиры: 500–600 ккал (≥50% от общей калорийности).
Пример меню FDA: два яйца, жаренных на масле, два куска бекона, тосты с маслом, ~113 г жареного картофеля и 240 мл цельного молока.
Если применение с высокой жирностью не переносится, регулятор рекомендует протестировать нежирный завтрак (400–500 ккал, ~25% жиров).
Математика биоэквивалентности и составление инструкции
В ходе испытаний у добровольцев анализируют кровь для отслеживания двух ключевых параметров: максимальной концентрации (Cmax) и общей площади под кривой «концентрация-время» (AUC — общее количество усвоенного препарата).
Чтобы фармкомпания получила право написать в инструкции фразу «принимать независимо от приема пищи», она должна доказать математически, что еда не оказывает клинически значимого влияния.
Разница в показателях (Cmax и AUC) между приемом натощак и после жирного завтрака должна строго укладываться в доверительный интервал от 80% до 125%. Если показатели выходят за эти рамки, производитель обязан прописать в инструкции жесткие временные интервалы между едой и приемом препарата.
Исключения и особые случаи
Упрощенная процедура (Биовейверы)
Медицинское ведомство предусмотрело поблажки для разработчиков самых безопасных и легкоусвояемых медикаментов. Если лекарство относится к 1-му классу биофармацевтической классификации (высокая растворимость и высокая проницаемость), а его биодоступность превышает 85%, FDA может выдать освобождение от проведения исследований влияния пищи.
Мягкая пища и педиатрия
Отдельные требования выдвигаются к препаратам, которые предполагается смешивать с мягкой пищей (яблочное пюре, пудинг) для детей или людей, которым трудно глотать:
- Сначала проводятся лабораторные тесты (in vitro), доказывающие отсутствие физико-химического взаимодействия.
- Для разрешения на применение в инструкции требуются дополнительные тесты in vivo.
При разработке новых форм специально для младенцев и детей (например, смешиваемых с детским питанием), производителям придется сначала протестировать безопасность такого сочетания на взрослых добровольцах, используя соответствующие заменители пищи (молочные смеси).
