Как работает «ген Джоли»

Женщины, унаследовавшие дефектную копию BRCA1, имеют 65% шанс развития рака молочной железы в возрасте 70 лет, и до 39% шанс развития рака яичников. Но, поскольку в природе все не случайно, наличие таких генов тоже могло нести какую-либо эволюционную функцию, способствующую выживаемости популяции. Доктор Рон Ли (Rong Li) с коллегами из Научного центра здоровья Университета Техаса (UT Health San Antonio), 15 лет исследовали механизм действия гена BRCA1, так называемого «гена Джоли». Их последнее открытие, опубликованное 26 июня в Nature Communications, объясняет функцию гена BRCA1.

«Оказалось, что BRCA1 играет очень важную роль в восстановлении ДНК практически у любого типа клеток, который вы выбираете для изучения», — сказал доктор Ли. «Это функция BRCA1, которая, по-видимому, важна для каждого типа клеток  в организме. Но мы также знаем, что у мутантного гена BRCA1 существует специфическая для тканей яичников и молочной железы раковая предрасположенность. Если у женщины есть дефектный ген BRCA1, то ее молочные железы и яичники являются двумя местами, в которых с высокой долей вероятности развиваются злокачественные  опухоли. Есть ли еще что-то, благодаря чему ген BRCA1 может способствовать такой специфичности тканей? »

Доктор Ли и его команда изучили несколько образцов тканей молочных желез женщин-носительниц дефектного гена BRCA1 и женщин, которые не являются его носительницами. Оказалось, что между этими тканями существует значительная разница.

• Усиление роста аномальных клеточных структур, связанное с экспрессией гена, выше в тканях молочной железы только у женщин-носительниц мутантного гена BRCA1;
• Этот рост активнее только в люминальных эпителиальных клетках, где возникают опухоли груди BRCA1;
• Среди различных видов люминальных эпителиальных клеток рост аномальных клеточных структур выше в  тех тканях, которые чувствительны к эстрогенам.

Механизм действия гена  BRCA1 заключается в том, что он кодирует белок, регулирующий восстановление повреждений ДНК и деление клеток. Таким образом ген защищает организм от развития опухолей. Также BRCA1 влияет на рецепторы эстрогенов, блокируя слишком сильное размножение клеток молочной железы и других органов, которые зависят от этих гормонов. Если в гене есть поломка (мутация), контроль над размножением и целостностью генома ослабевает, появляется нестабильность ДНК и может развиваться злокачественная трансформация клеток молочной железы. То есть возникает рак. 

На данный момент известно более 1000 мутаций BRCA1. Частота встречаемости мутаций в популяции — 1%. То есть у одной женщины из 100 будет выявлена поломка гена BRCA1. 

Если у женщины есть одна из этих мутаций, риск рака груди значительно повышается, составляя 50-80%. Также повышается риск развития других онкологических проблем, в частности, злокачественных заболеваний яичников, простаты, кишечника, эндометрия, гортани и кожи. 
При отягощенном семейном анамнезе риски возрастают: для носителей мутаций в гене BRCA1 до 65% по раку молочной железы и до 39% в отношении развития рака яичников. 

«Грудь и яичники — это два основных органа, чувствительных к эстрогенам в организме женщины, и именно они являются мишенью для роста аномальных тканевых структур при поломке гена BRCA1», — сказал доктор Ли. «Нам удалось обнаружить механизм связи между дисфункцией BRCA1 и предрасположенностью к раку груди и яичников. Это очень привлекательная модель для дальнейшего тестирования, благодаря которой может измениться направление развития лекарств от рака молочной железы». 

Исследование, опубликованное в Nature Communications, пока посвящено только тканям молочной железы. Вскоре группой исследователей будут проведены аналогичные исследования ткани яичников.

Напомним, что ген BRCA1 назвали «Геном Джоли» после того, как стало известно, что знаменитая голливудская актриса Анджелина Джоли сделала превентивную мастэктомию после обнаружения при секвестировании мутантных генов BRCA1 и BRCA2, которые передались ей по наследству. Особенности этих мутаций в высокой пенетрантности и аутосомно-доминантном типе наследования. Высокая пенетрантность означает, что они имеют высокую степень проявляемости, то есть наличие мутации с большой вероятностью приводит к заболеванию. Аутосомно-домининантный тип наследования говорит о том, что достаточно мутации лишь в одной из двух копий гена. Семейный рак молочной железы «моложе», то есть развивается в более молодом возрасте. Именно поэтому Анделина Джоли сделала двойную мастэктомию, а затем и овариоэктомию, не дожидаясь развития заболевания.

В случае семейной предрасположенности к какому-либо онкологическому заболеванию, безусловно, следует пройти генетическое тестирование, которое поможет определить вероятность развития заболевания. При этом следует обратить внимание на то, что, даже имея дефектный ген, можно прожить долгую и здоровую жизнь, как рассказал «Медновостям» руководитель научной группы разработки новых методов диагностики на основе технологий высокопроизводительного секвенирования ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребназдора, к.б.н. Камиль Хафизов.