«ДНК-паразиты» оказались ранними инициаторами хромосомного хаоса в раковых клетках
Мобильные генетические элементы L1 начинают разрушать и перекраивать геном за годы до того, как опухоль будет обнаружена. Международная группа генетиков выяснила, что синхронные прыжки этих внутригеномных паразитов склеивают между собой куски разных хромосом, вызывая масштабные мутации на самых ранних этапах онкогенеза. Исследование показало, что деятельность ретротранспозонов — не просто побочный симптомом рака, а одна из его первопричин.
Приблизительно 17% генома человека состоит из элементов LINE-1 (L1) — древних вирусоподобных участков ДНК, способных копировать себя и вставлять копии в новые места (ретротранспозиция). В здоровых клетках они стабилизированы защитными механизмами, однако в раковых опухолях этот контроль часто ломается.
Ученые уже находили следы активности L1 в опухолях, но старые методы секвенирования короткими прочтениями давали лишь фрагментированную картину. Сложные структурные перестройки генома, вызванные этими прыжками, оставались невидимыми для исследователей.
Авторы исследования, опубликованного в журнале Science, отобрали образцы тканей из биобанка. Сначала провели скрининг 137 пациентов с раком легких, кишечника, головы и шеи, найдя опухоли с самой буйной активностью мобильных элементов. Из них выделили «золотую десятку» пациентов, в клетках которых произошло более 100 прыжков L1. Их ДНК (вместе с контрольными образцами здоровых тканей тех же пациентов) расшифровали с помощью технологии длинных прочтений. Для поиска мутаций ученые разработали специальный алгоритм MEIGA, способный восстанавливать непрерывную последовательность поврежденных участков ДНК.
Алгоритм помог выявить более 6400 вставок L1. Главным открытием стали 152 масштабные хромосомные перестройки, из которых самыми разрушительными оказались реципрокные транслокации — процесс, при котором две неродственные хромосомы ломаются и обмениваются своими участками. Анализ мест разрывов показал, что транслокации происходят, когда два разных элемента L1 прыгают синхронно: они встраиваются в разрывы на разных хромосомах, затем системы клеточного ремонта ошибочно сшивают их концы друг с другом крест-накрест. В одной из опухолей алгоритм нашел сразу 49 таких сшивок.
Исследователи установили время, когда «прыгающие гены» начали свою разрушительную работу. Для этого использовали молекулярные часы — подсчет специфических фоновых мутаций, которые накапливаются в клетке с предсказуемой скоростью по мере старения человека. Эти данные сопоставили с моментом полногеномного удвоения (WGD) — события, когда на ранней стадии рака клетка удваивает весь свой набор хромосом.
Анализ показал, что WGD происходило в среднем за 4,7 года до постановки диагноза. При этом во всех изученных опухолях сотни прыжков L1 (и большинство транслокаций) случились еще до этого удвоения. В одном из случаев хромосомы обменялись участками более чем за восемь лет до того, как пациент узнал о болезни.
Новая научная работа меняет статус ретротранспозонов в онкологии. Долгое время считалось, что их активация — следствие потери контроля на поздних стадиях разрушения раковой клетки. Результаты доказывают обратное: элементы L1 создают хаос в генетическом коде задолго до формирования полноценной опухоли. Блокировка ферментов, с помощью которых элементы L1 копируют себя, может стать новой стратегией профилактики и раннего лечения некоторых видов рака.
