Статья. «GMP: мировая практика и российская реальность» (А.П.Мешковский) («Фармацевтическое обозрение», 2002, N 10)

«Фармацевтическое обозрение», 2002, N 10

GMP: МИРОВАЯ ПРАКТИКА И РОССИЙСКАЯ РЕАЛЬНОСТЬ

Согласно Федеральному закону РФ «О лекарственных средствах» (ст. 13, п. 1) производство лекарственных средств определяется как «серийное получение лекарственных средств в соответствии с Правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств…» (то есть в соответствии с правилами GMP). Следовательно, закон — уже на уровне дефиниций, а не только требований — не признает существования фармацевтического производства, если оно не отвечает правилам GMP. Вместе с тем внедрение Правил GMP в России осуществляется не только исходя из требований законодательства, но отражает объективную тенденцию развития отрасли, необходимость ее модернизации и интеграции в мировую экономику. Внедрение Правил отвечает интересам как потребителей, так и производителей. В России, как и в любой другой стране, переход отрасли на стандарты GMP осуществляется в целях:

• сокращения брака;
• обеспечения соответствия всех свойств производимых препаратов, в т.ч. непроверяемых фармакопейными методами (стабильность, биодоступность и т.п.), условиям их одобрения, отраженным в регистрационных материалах;
• укрепления позиций на национальном рынке;
• усиления экспортного потенциала.

Следует особо подчеркнуть преимущества соблюдения Правил GMP для самих производителей:

• сокращается риск санкций за выпуск некачественной продукции;
• резко сокращаются затраты по отзывам и переработке дефектной продукции;
• повышается престиж предприятия в своей стране и за рубежом, что содействует укреплению позиции на рынке;
• резко возрастает экспортный потенциал;
• возрастает привлекательность предприятия для инвесторов, технических и экономических партнеров.

ПРЕДПОСЫЛКИ ПОЯВЛЕНИЯ ПРАВИЛ GMP

Правила GMP — один из элементов постоянно развивающейся контрольно-разрешительной системы. Ее развитие определяется усложнением производства лекарств. С середины 1960-х до середины 1980-х годов в мировой лекарственной индустрии произошли фундаментальные изменения. Прежде всего производство медикаментов трансформировалось из подотрасли химической промышленности, основанной на органической химии и химической технологии, в самостоятельную отрасль по выпуску готовых к употреблению дозированных форм. Научно-методической базой этого производства стали уже не химия и технология, а фармацевтические и медицинские науки. К середине 1980-х годов под «лекарством» окончательно стали понимать не традиционные микстуры и пилюли, приготовленные ex tempore в аптеке, и не субстанции, что было характерно для эпохи «чудесных лекарств», наступившей после Второй мировой войны, а дозированные формы заводского изготовления, т.н. «фармацевтические продукты». Соответственно фармацевтические продукты оказались в центре нормативной и регуляторной деятельности государственных органов. Лекарственные субстанции перестали считаться готовой продукцией и перешли в категорию сырья для производства дозированных препаратов. Это изменение характера отрасли сопровождалось усилением фармацевтических аспектов контроля качества, т.е. параметров, относящихся к дозированным формам. Сюда следует отнести требования в отношении скорости и полноты высвобождения, а также однородности количественного содержания действующих веществ, микробной чистоты нестерильных препаратов, субвизуальных механических загрязнений в инъекционных формах. Ужесточились требования в отношении стабильности. В этот же период с ростом объемов производства ГЛС стали учащаться потенциально опасные для потребителей случаи пересортицы этикеток, которые, по понятным причинам, не могут контролироваться путем анализа образцов готовой продукции. С учетом трудностей контроля важнейших параметров качества на базе фармакопейного анализа и невозможности контроля готовой продукции по таким показателям, как биодоступность, стабильность, правильность маркировки, преимущественное развитие в управлении качеством продукции получил профилактический и комплексный подход. Место «контроля качества» заняло его «обеспечение». На практике это привело к усилению зарождавшегося в этот период нового регуляторного механизма — регистрации фармацевтических продуктов и к появлению концепции GMP. Одновременно фармакопеи утратили статус единственного или важнейшего инструмента управления качеством и превратились в часть общей системы обеспечения качества.

Существенные изменения произошли в структуре отрасли. После Второй мировой войны основной объем мирового производства медикаментов приходился на инновационные компании, осуществлявшие весь цикл: создание и разработку новых, защищенных патентами препаратов, синтез субстанций, изготовление из них готовых форм, сбыт последних под торговыми наименованиями при поддержке агрессивной рекламы. Для этой формы бизнеса характерны отсутствие ценовой конкуренции и высокая норма прибыли. По рентабельности она уступает лишь авиакосмической промышленности, производству ликеро-водочных и табачных изделий. В связи с этим производители фирменных лекарств, как правило, не стремятся ограничивать свои затраты на обеспечение качества. В 1960-е годы появилась новая категория предприятий — производители т.н. дженериков, т.е. воспроизведенных препаратов. Новые участники фармацевтического рынка не располагали ни опытом, ни финансовыми возможностями инновационных фирм, поскольку рентабельность производства и сбыта дженериков, как правило, не превышает среднюю межотраслевую. Ценовая конкуренция стала для них основным оружием в борьбе за рынок, а следовательно, появилась вероятность попыток «экономить на качестве». В этих условиях Правила GMP, представляющие собой дополнительный к фармакопейному анализу метод обеспечения качества, появились как нельзя кстати, а потому оказались востребованными органами нормативного контроля лекарств в большинстве стран с рыночной экономикой. Первые Правила GMP создавались в США инспекторами Администрации по пищевым и лекарственным продуктам на основе обобщенного опыта лидеров отрасли — богатых и передовых производителей фирменных препаратов. При разработке Правил также были использованы новые для того периода управленческие методы, такие, как системный анализ и исследования операций, хорошо зарекомендовавшие себя в оборонной промышленности. Эти Правила затем были использованы в качестве инструмента для принудительной передачи методологии обеспечения качества мелким и средним компаниям, в первую очередь — изготовителям дженериков. К моменту их официального введения (середина 60-х годов) лидеры отрасли уже имели примерно 20-летний опыт работы в соответствии с принципами, лежащим в основе Правил GMP.

ВНЕДРЕНИЕ GMP В СССР/РОССИИ

Первое знакомство советских специалистов с Правилами GMP приходится на конец 1960-х — начало 1970-х годов. Оно осуществлялось работниками Минздрава СССР, в основном путем изучения документов, и на этом этапе в них не было обнаружено ничего предосудительного. Затем ознакомление было продолжено представителями Минмедпрома во время посещения зарубежных фирм. При этом посещались самые передовые предприятия, как правило, принадлежавшие богатейшим транснациональным корпорациям. Как представляется, достижения последних в сфере GMP показались советским производственникам настолько впечатляющими, что они потеряли охоту «догонять и перегонять Америку», а потому к концепции GMP сложилось негативное отношение. Если бы изучался опыт средних компаний, более близких к отечественным заводам по опыту и финансовым возможностям, и если бы при этом использовались официальные тексты Правил GMP, возможно, эта концепция GMP в нашей стране была бы воспринята иначе. В суверенной России из прошлых ошибок не было сделано надлежащих выводов. Негативное отношение к концепции GMP сохранилось у многих работников отрасли по сей день. Зарубежный опыт в данной области и сейчас не изучается; принимаемым мерам по внедрению Правил GMP по-прежнему недостает своевременности и последовательности. В качестве причины запаздывания с внедрением Правил GMP в России официально признается только одна — недостаток финансовых средств. Между тем, как представляется, немалую роль играет и психологическая неготовность ведущих специалистов к переменам. В подтверждение можно процитировать итоговый доклад проекта Тасис, посвященный развитию фармацевтического сектора в России (1997 г.): «Сильное сопротивление переменам. Как признает руководство Российской Федерации и представители промышленности, многие существующие проблемы, с которыми сталкивается российский фармацевтический сектор, являются прямым результатом некоторых устоявшихся в Советском Союзе стереотипов и методов работы». В стране отсутствует государственная система переподготовки кадров, не издано ни одного официального методического пособия по внедрению Правил GMP. Игнорируются методические рекомендации ВОЗ в области инспектирования; Минздрав не располагает ни одним инспектором, способным проверить соблюдение Правил GMP на предприятии. Слабо используются международно-признанные и важнейшие национальные методические материалы по отдельным разделам Правил GMP, например, в отношении роли и функций «специалиста, ответственного за качество», функционирования контрольно-аналитических лабораторий, содержания лабораторных животных для нужд фармацевтического анализа, инспектирования предприятий отрасли, порядка обеспечения качества лекарственных субстанций (Drug Master File) и т.п. Сюда же можно отнести документы по статистическому контролю качества и др. В результате, до сего времени в нормативно-правовую базу фармацевтического сектора не вошли ключевые термины и понятия концепции GMP:

• Фармацевтический продукт — ГЛС промышленного изготовления, выпущенный в характерном оформлении (упаковка, маркировка).
• Качество фармацевтического продукта в практическом плане — соответствие всем положениям регистрационного досье (в части прописи, условий производства, показателей качества, оформления и т.п.). Обеспечение качества фармацевтического продукта — комплексный и профилактический подход к управлению качеством.

КОНЦЕПЦИЯ GMP СЕГОДНЯ

Концепция GMP не стоит на месте, а развивается вслед за модернизацией фармацевтического производства и совершенствованием деятельности национальных органов нормативного контроля лекарств в индустриальных странах. Хотя она с самого начала создавалась на основе комплексного подхода к обеспечению качества, в разные периоды уделялось особое внимание то одному элементу, то другому. Если в 1960-х и 1970-х годах в центре внимания были новые для того времени требования к зданиям и помещениям, то в 1980-е годы акцент переместился на подготовку кадров и разработку стандартных инструкций (SOP) для каждой технологической и вспомогательной операции. Затем наступила эпоха валидации. С конца 1980-х годов в фармацевтическое производство стали внедряться системы качества. В следующем десятилетии усилилась связь Правил GMP с регистрацией препаратов и с другими звеньями общей системы обеспечения качества лекарств. Эта связь схематически отражена на рисунке, заимствованном из журнала, выпускаемого Итальянской фармакопейной комиссией — «ProPHARMACOPOEIA».

ВАЖНЕЙШИЕ ЭЛЕМЕНТЫ СИСТЕМЫ ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВ

В настоящее время основное внимание уделяется следующим элементам концепции GMP:

• соответствие всей технологической и контрольной документации на производстве содержанию регистрационного досье на каждый препарат;
• «принуждение», т.е. жесткий контроль со стороны государства за соблюдением Правил, предполагающий не только декларированное, но и фактическое применение санкций к предприятиям-нарушителям. Приметой времени можно также считать внедрение строгих методических правил и этических требований в работу самих государственных органов нормативного контроля лекарств: прозрачности (гласности), систем качества, мер по предотвращению конфликта интересов у сотрудников, мер по сохранению конфиденциальности документации и т.п. Появление на мировом рынке фальсифицированных лекарств позволило по-новому взглянуть на проблему GMP. Как известно, одной из разновидностей лекарственных подделок являются т.н. «качественные фальсификаты» — препараты, удовлетворяющие фармакопейным требованиям. Они относятся к подделкам потому, что изготовлены нелицензированными, подпольными предприятиями, в то время как на этикетках указаны широко известные производители. Большинство экспертов за рубежом считают этот вид продукции таким же опасным, как и другие типы контрафактных лекарств, поскольку их соответствие стандартам носит неустойчивый характер, иначе говоря, не гарантировано. Лицензированные производители, не соблюдающие Правил GMP, в равной степени отечественные и зарубежные, сродни изготовителям «качественных подделок». Несмотря на то, что к ряду образцов или серий их продукции особых претензий нет, в любой момент можно ожидать осложнений с качеством, в том числе серьезных. Поскольку процессы не валидированы, существует риск неоднородности как внутри серий, так и между ними. В условиях неоднородности серий выборочный фармакопейный контроль ни на предприятии, ни в сети распределения («сертификация») не может обеспечить надлежащий уровень качества.

КАК ЗАВЕРШИТЬ ПЕРЕХОД НА GMP

С декабря 1999 г. начала реализовываться программа по разъяснению принципов GMP и переориентации работников отрасли в сторону внедрения Правил GMP. За истекший период удалось преодолеть многочисленные мифы, сложившиеся вокруг понятия GMP, в частности следующие:

• GMP — это, в основном здания и оборудование, причем именно такие, какими располагают транснациональные корпорации;
• GMP — орудие конкуренции, ничего больше;
• GMP можно купить, были бы доллары;
• GMP нам не по карману, а потому и обсуждать его внедрение нет смысла;
• можно выпускать качественные лекарства без GMP. Отдельные предприятия отрасти уже перешли на работу по правилам GMP и получили соответствующие удостоверения («Химфармкомбинат Акрихин», ЗАО «Брынцалов А», «Нижфарм», опытное производство Кардиоцентра). Ряд производителей вплотную приблизились к этому. Однако в целом освоение ОСТа 510 идет медленно. По состоянию на конец октября 2002 г. из 600-800 предприятий отрасли: представили отчетов о внедрении ОСТа — 256 (из них согласовано — 252); представили планов по внедрению 260 (из них одобрено — 220); представили текущих (полугодовых) отчетов о ходе внедрения — 111. Для успешного завершения перехода к работе по Правилам GMP в России прежде всего требуется создание соответствующих условий на общегосударственном уровне. Необходимы, в частности:
• нормативно-правовая и методическая база контроля за соблюдением Правил GMP. Сюда входят: квалифицированный инспекторат, методические материалы по проведению обследований предприятий отрасли и законодательная основа для принятия мер к нарушителям;
• отвечающая современным требованиям система регистрации лекарственных препаратов (по разделу «Качество» регистрационного досье). В настоящее время ее введению препятствует помимо прочих факторов акцент на контроль готовой продукции в сети распределения;
• постоянно действующая государственная программа подготовки и повышения квалификации кадров по проблеме GMP. В этой работе целесообразно воспользоваться возможностями международного сотрудничества по линии ВОЗ, Евросоюза (программа Тасис), ассоциаций фармацевтической промышленности и на двухсторонней основе;
• активизация приостановленной работы по присоединению России к Схеме международного сотрудничества в области признания фармацевтических инспекций;
• функционирование предприятий отрасли в подлинном смысле в рыночной экономике. Это означает что предприятия, не располагающие в полной мере надлежащими условиями для производства лекарств (помещения, оборудование, кадры, сырье и т.п.), не должны их производить. С другой стороны — порядок ценообразования должен позволять успешно работающим предприятиям получать надлежащую прибыть, в том числе и для реинвестирования. Сегодня внедрить Правила GMP на каком-либо предприятии означает создать на нем свою собственную систему обеспечения качества продукции, уникальную в части комбинации конкретных решений (проектировочных, строительных, инженерных, технологических, кадровых и т.п.), но базирующуюся на общих принципах и правилах, учитывающую мировой опыт. Определенную помощь в этом плане могло бы оказать изучение и внедрение международных стандартов ИСО серии 9000 в отношении систем качества. Крайне важно также видеть различие между Правилами GMP и системой качества конкретного предприятия. Системы качества предприятий, в равной мере отвечающих Правилам GMP, могут существенно отличаться за счет:
• использования альтернативных методов реализации Правил (носящих гибкий характер);
• применения дополнительных мер профилактики ошибок и отклонений (поскольку GMP — минимальные требования). О слабости существующего порядка сертификации фармацевтических производств говорит следующий эпизод. В выпуске газеты «Фармацевтический вестник» от 16 апреля этого года (N 14) в качестве иллюстрации к статье «GMP — путь к сотрудничеству» приведена фотокопия свидетельства о соответствии производства лекарственных средств ОАО «Химфармкомбината Акрихин» требованиям ОСТа 42-510-98 (GMP). Свидетельство выдано 27 февраля 2002 г. под N 1. Именно этот первый номер вызвал недоуменные вопросы читателей. Как же так? Едва ли не весь прошлый год по телевидению нас информировали о наличии сертификата GMP N 1 у ЗАО «Брынцалов А». Означает ли это, что тот сертификат отобрали? Вроде бы нет, поскольку сейчас, после перерыва, демонстрация этого ролика возобновлена. А если нет, то кто же все-таки первым получил заветную бумагу? На первый взгляд, все объясняется очень просто. В прошлом году функция лицензирования фармацевтического производства, тесно связанная с оценкой его технического состояния и организации, была закреплена за Минздравом РФ. Соответственно, ЗАО «Брынцалов А» получило свой документ от Минздрава. В начале текущего года постановлением Правительства (N 135 от 11 февраля) функция лицензирования была передана другому ведомству — Минпромнауки. Это министерство продолжило выдачу удостоверений на предмет соответствия требованиям ОСТа 42-510-98 (GMP), но перешло на новый формат. Поскольку теперь выдаются уже не сертификаты, а свидетельства, регистрация последних начата с N 1. В тексте статьи поясняется, что обследование было осуществлено комиссией Минпромнауки РФ и что положительное заключение этой комиссии было согласовано с Минздравом. По Закону о лекарствах 1998 г. контроль фармацевтического производства отнесен к компетенции Федерального органа контроля качества лекарственных средств. На самом деле такого органа не существует; там, где в законе упомянут этот орган, следует читать «Минздрав России». Тем не менее инспектирование предприятий осуществляет комиссия Минпромнауки, которая лишь формально согласовывает свои заключения с Минздравом. Очевидно, такой порядок объясняется тем, что в Минздраве не осталось специалистов, настолько знакомых с Правилами GMP, чтобы проверять их соблюдение на предприятиях отрасли. В цитируемой статье сообщается также, что «Акрихин» имеет немецкий сертификат GMP и условия производства на этом предприятии получили одобрение экспертов ВОЗ. Не совсем понятно, что имеется в виду под «немецким» сертификатом. Поясним, что в этой стране, имеющей, как и Россия, федеральное устройство, нет «всенемецкого», т.е. находящегося в центральном подчинении инспектората по GMP. В соответствии с конституцией функции обследования предприятий отрасли делегированы субъектам федерации (отдельным «землям» — Lander). В СССР, а затем и в России, до недавнего времени существовала в той или иной форме группа государственных инспекторов, в задачу которых входили проверки состояния фармацевтического производства. Автор этих строк сам в прошлом работал в такой должности. Однако в последние годы был взят курс на отказ от профессиональных инспекторов и их замену общественной комиссией. Складывается впечатление, что руководство российского фармацевтического сектора не заинтересовано в объективной оценке предприятий отрасли в плане внедрения Правил GMP. Нередко приходится слышать вопрос: «Как можно стимулировать переход российских фармпредприятий на стандарты GMP?» При наличии 30-летнего мирового опыта освоения стандартов GMP вряд ли стоит изобретать велосипед. Основным путем внедрения этих стандартов должен стать переход к нормальной, общепринятой сертификации фармацевтических продуктов. «Нормальная» в данном случае означает — не имеющая ничего общего с «Системой сертификации лекарственных средств системы сертификации ГОСТ Р» (чего стоит одно название!). Суть данного предложения сводится к следующему:
• за пределы производственного предприятия, т.е. в систему распределения, может быть выпущена лишь та серия лекарственного препарата, на которую оформлен сертификат за подписью «лица, ответственного за качество продукции» (или «уполномоченного лица» — дело не в названии) данного предприятия;
• сертификат удостоверяет не только то, что испытанный в лаборатории образец (представляющий собой ничтожно малую часть серии) отвечает требованиям ГФ. Он прежде всего удостоверяет, что весь объем продукции, составляющей серию, выработан в условиях, полностью отвечающих всем положениям лицензии данного предприятия на производство, всем положениям регистрационного досье на данный препарат и всем официальным требованиям, относящимся к данному случаю (ГФ, ГОСТам, ОСТам, МРТУ, РТМ, МУ и т.п.) в той части, в которой они не включены в условия лицензирования и регистрации;
• «ответственное лицо» называется так потому, что несет личную ответственность перед законом за достоверность подписанного им сертификата;
• фамилия «ответственного (или Уполномоченного) лица» внесена в текст лицензии на производство. Следовательно, данный специалист не может быть заменен без уведомления и согласия лицензионного органа (т.е. государства). По этой причине попытки нажима на него мало перспективны. После введения такого порядка предприятия будут заинтересованы в скорейшем внедрении Правил GMP, поскольку без этого ни одно «ответственное лицо» не согласится подписывать сертификаты, (а без подписи нельзя отгружать продукцию (см. выше). При этом введение начнется не с поиска средств на отделку стен мрамором или гранитом, а с наиболее «земных», достаточно быстро внедряемых разделов GMP: четкое распределение ответственности, документация, подготовка и мотивировка кадров и т.п.

НОВЫЕ ПРИНЦИПЫ ТЕХНИЧЕСКОГО РЕГУЛИРОВАНИЯ

В связи с ожидаемым принятием закона о техническом регулировании работникам, связанным с проблемами обеспечения качества фармацевтической продукции, в недалеком будущем предстоит, очевидно, осваивать новые формы работы. Не секрет, что сегодня практика отраслевой стандартизации основана на компиляции документов советской эпохи с современными международными нормативами. Иными словами, в наших ОСТах по большей части делается попытка объединить несопоставимые положения и подходы. В этой связи шутники расшифровывают сокращение ОСТ как Основу Собственных Трудностей. Так озаглавлен проект статьи питерского специалиста М. Гетьмана про ОСТ 510 (Правила GMP), которую не согласился опубликовать ни один профильный журнал, очевидно по причине излишней прямоты и резкости. Процитируем несколько строк из этого труда: «Взяли GMP EU, выдернули из общего контекста большую часть, перемешали, добавили несколько предложений собственного сочинения, подлили национальной специфики (в индивидуальном понимании авторов) и смастерили правдоподобный материал». К сожалению, против такой оценки нечего возразить. К еще большему сожалению приходится констатировать, что по той же методике составлены и некоторые другие нормативы последнего времени, например ОСТ по оптовой торговле медикаментами.

Эксперт ВОЗ
А.П.МЕШКОВСКИЙ