Изменения, внесенные Приказом Минздравсоцразвития РФ от 05.05.2008 N 219н, вступили в силу по истечении 10 дней после дня официального опубликования (опубликован в «Российской газете» — 31.05.2008) Текст документа

Зарегистрировано в Минюсте РФ 8 ноября 2007 г. N 10447

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ПРИКАЗ

22 октября 2007 г.

N 661

ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ФОРМЫ И ПОРЯДКА
ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОТЧЕТА ОБ ИСПОЛЬЗОВАНИИ СРЕДСТВ, ПРЕДУСМОТРЕННЫХ НА РЕАЛИЗАЦИЮ В СУБЪЕКТАХ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПИЛОТНОГО ПРОЕКТА, НАПРАВЛЕННОГО НА ПОВЫШЕНИЕ КАЧЕСТВА УСЛУГ В СФЕРЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

(в ред. Приказа Минздравсоцразвития РФ от 05.05.2008 N 219н)

В соответствии с Правилами финансирования в 2007 году расходов на реализацию в субъектах Российской Федерации пилотного проекта, направленного на повышение качества услуг в сфере здравоохранения, утвержденными Постановлением Правительства Российской Федерации от 19 мая 2007 г. N 296 (Собрание законодательства Российской Федерации, 2007, N 22, ст. 2632), приказываю: 1. Утвердить по согласованию с Министерством финансов Российской Федерации и Федеральным фондом обязательного медицинского страхования: форму «Отчет об использовании средств, предусмотренных на реализацию пилотного проекта, направленного на повышение качества услуг в сфере здравоохранения» согласно приложению N 1; Порядок представления отчета об использовании средств, предусмотренных на реализацию пилотного проекта, направленного на повышение качества услуг в сфере здравоохранения, согласно приложению N 2. 2. Федеральному фонду обязательного медицинского страхования довести настоящий Приказ до сведения территориальных фондов обязательного медицинского страхования и обеспечить его доведение территориальными фондами обязательного медицинского страхования до сведения учреждений здравоохранения. 3. Контроль за исполнением настоящего Приказа возложить на заместителя Министра здравоохранения и социального развития Российской Федерации В.И.Стародубова.

Министр
Т.А.ГОЛИКОВА

Приложение N 1
к Приказу Министерства
здравоохранения и социального
развития Российской Федерации
от 22 октября 2007 г. N 661

(в ред. Приказа Минздравсоцразвития РФ от 05.05.2008 N 219н)

                               ОТЧЕТ      ОБ ИСПОЛЬЗОВАНИИ СРЕДСТВ, ПРЕДУСМОТРЕННЫХ НА РЕАЛИЗАЦИЮ       ПИЛОТНОГО ПРОЕКТА, НАПРАВЛЕННОГО НА ПОВЫШЕНИЕ КАЧЕСТВА                   УСЛУГ В СФЕРЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

КОДЫ

Форма по КФД 0532104

на 1 ________ 200_ г. Дата

Наименование фонда ОМС, учреждения здравоохранения _________________ по ОКПО

Периодичность: месячная

Единица измерения: руб. по ОКЕИ 383

1. Использование средств территориальным фондом обязательного медицинского страхования

         Наименование показателя         Код         Сумма                                         стро-                                                              ки    за отчетный с нача-                                                 период    ла года                                                                                       1                      2        3         4                                                                     Остаток средств на начало отчетного     010                       

периода, всего

в том числе: средства бюджета Федерального фонда 011 ОМС

средства бюджета субъекта Российской 012 Федерации

Поступило средств, всего 020

в том числе: средства бюджета Федерального фонда 021 ОМС

средства бюджета субъекта Российской 022 Федерации

Перечислено средств учреждениям 030 здравоохранения, всего

в том числе: средства бюджета Федерального фонда 031 ОМС

средства бюджета субъекта Российской 032 Федерации

Возвращено средств учреждениями 040 здравоохранения

Возвращено средств территориальным 050 фондом ОМС, всего

в том числе: средства бюджета Федерального фонда 051 ОМС

средства бюджета субъекта Российской 052 Федерации

Остаток средств на конец отчетного 060 периода, всего

в том числе: средства бюджета Федерального фонда 061 ОМС

средства бюджета субъекта Российской 062 Федерации

Форма 0532104 с. 2

1 2 3 4

Справочно:

Оплачено счетов (прошедших медико- 070 экономическую экспертизу) за оказанную медицинскую помощь

Объем средств, подлежащих перечислению 080 X в первом полугодии 2008 года на реализацию пилотного проекта в бюджет территориального фонда ОМС за счет остатка средств Федерального фонда ОМС на 1 января 2008 г.

Остаток к распределению средств 090 X Федерального фонда ОМС

Остаток неиспользованных средств на 100 X реализацию пилотного проекта, подлежащий возврату в федеральный бюджет

2. Использование средств учреждениями здравоохранения

         Наименование показателя         Код         Сумма                                         стро-                                                              ки    за отчетный с нача-                                               период      ла года                                                                                       1                      2        3         4                                                                     Остаток средств на начало отчетного     110                       

периода

Поступило средств 120

Израсходовано средств, всего 130

в том числе: заработная плата 131

начисления на оплату труда 132

увеличение стоимости основных 133 средств (медицинское оборудование, инструментарий)

увеличение стоимости материальных 134 запасов (медикаменты, мягкий инвентарь, изделия медицинского назначения)

Возвращено средств в территориальный 140 фонд ОМС

Остаток средств на конец отчетного 150 периода

 Руководитель      _____________   _______________________                     (подпись)      (расшифровка подписи)

МП

Главный бухгалтер _____________ _______________________

(подпись) (расшифровка подписи)

Исполнитель ___________ __________ _____________________ _________

(должность) (подпись) (расшифровка подписи) (телефон)

«__» _________ 200_ г.

Приложение N 2
к Приказу Министерства
здравоохранения и социального
развития Российской Федерации
от 22.10.2007 г. N 661

ПОРЯДОК
ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОТЧЕТА ОБ ИСПОЛЬЗОВАНИИ СРЕДСТВ, ПРЕДУСМОТРЕННЫХ НА РЕАЛИЗАЦИЮ ПИЛОТНОГО ПРОЕКТА, НАПРАВЛЕННОГО НА ПОВЫШЕНИЕ КАЧЕСТВА УСЛУГ В СФЕРЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

(в ред. Приказа Минздравсоцразвития РФ от 05.05.2008 N 219н)

I. Общее положение

1.1. Настоящий Порядок разработан в соответствии с Постановлением Правительства Российской Федерации от 19 мая 2007 г. N 296 «Об утверждении правил финансирования в 2007 году расходов на реализацию в субъектах Российской Федерации пилотного проекта, направленного на повышение качества услуг в сфере здравоохранения, и перечня субъектов Российской Федерации, участвующих в его реализации». 1.2. Настоящий Порядок предусматривает представление территориальным фондом обязательного медицинского страхования (далее — территориальный фонд ОМС), учреждением здравоохранения отчета об использовании средств, предусмотренных на реализацию пилотного проекта, направленного на повышение качества услуг в сфере здравоохранения (далее — Отчет). 1.3. Настоящий Порядок устанавливает периодичность и сроки представления Отчета.

II. Периодичность и сроки представления Отчета

2.1. Учреждение здравоохранения составляет месячный Отчет по состоянию на 1 число месяца и представляет его до 15 числа месяца, следующего за отчетным, территориальному фонду ОМС. 2.2. Территориальный фонд ОМС составляет месячный Отчет по двум разделам (2 раздел заполняется территориальным фондом ОМС на основании свода отчетов, полученных им от учреждений здравоохранения) по состоянию на 1 число месяца и представляет его до 20 числа месяца, следующего за отчетным, Федеральному фонду обязательного медицинского страхования (далее — Федеральный фонд ОМС). 2.3. Отчеты составляются на основании данных бюджетного учета в рублях с точностью до второго десятичного знака после запятой.

III. Порядок формирования Отчетов территориального фонда ОМС, учреждения здравоохранения (код формы 0532104)

3.1. Формирование раздела 1 «Использование средств территориальным фондом обязательного
медицинского страхования»

3.1.1. По строке 010 в графах 3, 4 указывается общий остаток средств, не использованных территориальным фондом ОМС, соответственно на начало отчетного периода (отчетного года). Стр. 010 = (стр. 011 + стр. 012) по соответствующей графе. 3.1.2. По строке 011 в графах 3, 4 указывается остаток средств бюджета Федерального фонда ОМС, не использованных территориальным фондом ОМС, соответственно на начало отчетного периода (отчетного года). 3.1.3. По строке 012 в графах 3, 4 указывается остаток средств бюджета субъекта Российской Федерации, не использованных территориальным фондом ОМС, соответственно на начало отчетного периода (отчетного года). 3.1.4. По строке 020 в графах 3, 4 указывается сумма средств, поступивших из бюджета Федерального фонда ОМС и из бюджета субъекта Российской Федерации в бюджет территориального фонда ОМС, соответственно в отчетном периоде и с начала года. Стр. 020 = (стр. 021 + стр. 022) по соответствующей графе. 3.1.5. По строке 021 в графах 3, 4 указывается сумма средств, поступивших из бюджета Федерального фонда ОМС в бюджет территориального фонда ОМС, соответственно в отчетном периоде и с начала года. 3.1.6. По строке 022 в графах 3, 4 указывается сумма средств, поступивших из бюджета субъекта Российской Федерации в бюджет территориального фонда ОМС, соответственно в отчетном периоде и с начала года. 3.1.7. По строке 030 в графах 3, 4 указывается сумма средств, перечисленных из бюджета территориального фонда ОМС учреждениям здравоохранения, соответственно в отчетном периоде и с начала года. Стр. 030 = (стр. 031 + стр. 032) по соответствующей графе. При этом графы 3, 4 строки 030 раздела «Использование средств территориальным фондом обязательного медицинского страхования» должны быть равны графам 3, 4 строки 120 раздела «Использование средств учреждением здравоохранения» соответственно. 3.1.8. По строке 031 в графах 3, 4 указывается сумма средств Федерального фонда ОМС, перечисленных из бюджета территориального фонда ОМС учреждениям здравоохранения, соответственно в отчетном периоде и с начала года. 3.1.9. По строке 032 в графах 3, 4 указывается сумма средств субъекта Российской Федерации, перечисленных из бюджета территориального фонда ОМС учреждениям здравоохранения, соответственно в отчетном периоде и с начала года. 3.1.10. По строке 040 в графах 3, 4 указывается сумма возврата средств в бюджет территориального фонда ОМС учреждениями здравоохранения соответственно в отчетном периоде и с начала года. При этом графы 3, 4 строки 040 раздела «Использование средств территориальным фондом обязательного медицинского страхования» должны быть равны графам 3, 4 строки 140 раздела «Использование средств учреждением здравоохранения» соответственно. 3.1.11. По строке 050 в графах 3, 4 указывается общая сумма неиспользованных средств, перечисленных территориальным фондом ОМС в бюджет Федерального фонда ОМС и бюджет субъекта Российской Федерации, соответственно в отчетном периоде и с начала года. Стр. 050 = (стр. 051 + стр. 052) по соответствующей графе. 3.1.12. По строке 051 в графах 3, 4 указывается сумма неиспользованных средств, перечисленных территориальным фондом ОМС в бюджет Федерального фонда ОМС, соответственно в отчетном периоде и с начала года. 3.1.13. По строке 052 в графах 3, 4 указывается сумма неиспользованных средств, перечисленных территориальным фондом ОМС в бюджет субъекта Российской Федерации, соответственно в отчетном периоде и с начала года. 3.1.14. По строке 060 в графах 3, 4 указывается общий остаток средств, не использованных территориальным фондом ОМС, соответственно на конец отчетного периода (отчетного года). Общий остаток средств на конец отчетного периода (года) для территориального фонда ОМС складывается из остатка средств на начало отчетного периода (года) (стр. 010 гр. 3, 4), поступлений средств из бюджета Федерального фонда ОМС и из бюджета субъекта Российской Федерации (стр. 020 гр. 3, 4) за минусом сумм, перечисленных учреждениям здравоохранения (стр. 030 гр. 3, 4) и возврата средств территориальным фондом ОМС в бюджет Федерального фонда ОМС и в бюджет субъекта Российской Федерации (стр. 050 гр. 3, 4) плюс сумма возврата средств учреждениями здравоохранения (стр. 040 гр. 3, 4). Стр. 060 = (стр. 010 + стр. 020 — стр. 030 + стр. 040 — стр. 050) по соответствующей графе и стр. 060 = стр. 061 + стр. 062. 3.1.15. По строке 061 в графах 3, 4 указывается остаток средств Федерального фонда ОМС, не использованных территориальным фондом ОМС, соответственно на конец отчетного периода (отчетного года). Остаток средств Федерального фонда ОМС на конец отчетного периода (года) для территориального фонда ОМС складывается из остатка средств на начало отчетного периода (года) (стр. 011 гр. 3, 4), поступлений из бюджета Федерального фонда ОМС (стр. 021 гр. 3, 4) за минусом суммы средств, перечисленных учреждениям здравоохранения (стр. 031 гр. 3, 4) и возврата средств территориальным фондом ОМС в Федеральный фонд ОМС (стр. 051 гр. 3, 4) плюс сумма возврата средств учреждениями здравоохранения (стр. 040 гр. 3, 4 — пропорционально долевому участию средств Федерального фонда ОМС). Стр. 061 = (стр. 011 + стр. 021 — стр. 031 + стр. 040 (в части долевого участия средств Федерального фонда ОМС) — стр. 051) по соответствующей графе. 3.1.16. По строке 062 в графах 3, 4 указывается остаток средств субъекта Российской Федерации, не использованных территориальным фондом ОМС, соответственно на конец отчетного периода (отчетного года). Остаток средств субъекта Российской Федерации на конец отчетного периода (года) для территориального фонда ОМС складывается из остатка средств на начало отчетного периода (года) (стр. 012 гр. 3, 4), поступлений из бюджета субъекта Российской Федерации (стр. 022 гр. 3, 4) за минусом суммы средств, перечисленных учреждениям здравоохранения (стр. 032 гр. 3, 4) и возврата средств территориальным фондом ОМС субъекту Российской Федерации (стр. 052 гр. 3, 4) плюс сумма возврата средств учреждениями здравоохранения (стр. 040 гр. 3, 4 — пропорционально долевому участию средств субъекта Российской Федерации). Стр. 062 = (стр. 012 + стр. 022 — стр. 032 + стр. 040 (в части долевого участия средств субъекта Российской Федерации) — стр. 052) по соответствующей графе. 3.1.17. По строке 070 в графах 3, 4 указывается сумма оплаченных счетов (прошедших медико-экономическую экспертизу) страховыми медицинскими организациями (а при их отсутствии — территориальными фондами ОМС) соответственно в отчетном периоде и с начала года за оказанную учреждениями здравоохранения медицинскую помощь. 3.1.18. По строке 080 графы 4 указывается объем средств, подлежащих перечислению в первом полугодии 2008 года на реализацию пилотного проекта в бюджет территориального фонда ОМС за счет остатка средств Федерального фонда ОМС на 1 января 2008 г. (п. 3.1.18. в ред. Приказа Минздравсоцразвития РФ от 05.05.2008 N 219н) 3.1.19. По строке 090 графы 4 указывается остаток к распределению средств Федерального фонда ОМС, не полученный территориальным фондом ОМС на реализацию пилотного проекта, направленного на повышение качества услуг в сфере здравоохранения. 3.1.20. По строке 100 графы 4 указывается остаток субсидий Федерального фонда ОМС, оставшийся неиспользованным после реализации пилотного проекта, направленного на повышение качества услуг в сфере здравоохранения, и подлежащий возврату в федеральный бюджет.

3.2. Формирование раздела 2 «Использование средств учреждением здравоохранения»

3.2.1. По строке 110 в графах 3, 4 указывается остаток средств, не использованных учреждением здравоохранения, соответственно на начало отчетного периода (отчетного года). 3.2.2. По строке 120 в графах 3, 4 указывается сумма средств, поступивших из территориального фонда ОМС в учреждение здравоохранения, соответственно в отчетном периоде и с начала года. 3.2.3. По строке 130 в графах 3, 4 указывается сумма средств, израсходованных учреждением здравоохранения, соответственно в отчетном периоде и с начала года. Стр. 130 = (стр. 131 + стр. 132 + стр. 133 + стр. 134) по соответствующей графе. 3.2.4. По строке 131 в графах 3, 4 указывается сумма средств, израсходованных учреждением здравоохранения на оплату труда медицинских работников, участвовавших в оказании медицинской помощи (с учетом объемов и качества оказанной медицинской помощи), соответственно в отчетном периоде и с начала года. 3.2.5. По строке 132 в графах 3, 4 указывается сумма средств, израсходованных учреждением здравоохранения по начислениям на оплату труда медицинских работников, участвовавших в оказании медицинской помощи, соответственно в отчетном периоде и с начала года. 3.2.6. По строке 133 в графах 3, 4 указывается сумма средств, израсходованных учреждением здравоохранения на оснащение медицинским оборудованием и инструментарием, соответственно в отчетном периоде и с начала года. 3.2.7. По строке 134 в графах 3, 4 указывается сумма средств, израсходованных учреждением здравоохранения на обеспечение медикаментами и оснащение мягким инвентарем, изделиями медицинского назначения, соответственно в отчетном периоде и с начала года. 3.2.8. По строке 140 в графах 3, 4 указывается возврат средств учреждением здравоохранения в территориальный фонд ОМС, соответственно в отчетном периоде и с начала года. 3.2.9. По строке 150 в графах 3, 4 указывается остаток средств, не использованных учреждением здравоохранения, соответственно на конец отчетного периода (отчетного года). Остаток средств на конец отчетного периода (года) для учреждения здравоохранения складывается из остатка средств на начало отчетного периода (года) (стр. 110 гр. 3, 4), поступлений от территориального фонда ОМС (стр. 120 гр. 3, 4) за минусом сумм средств, израсходованных учреждением здравоохранения (стр. 130 гр. 3, 4) и возврата средств учреждением здравоохранения территориальному фонду ОМС (стр. 140 гр. 3, 4). Стр. 150 = (стр. 110 + стр. 120 — стр. 130 — стр. 140) по соответствующей графе.

Введен в действие с 1 августа 2008 года (пункт 3 данного документа) Текст документа

УТВЕРЖДАЮ
Руководитель Федеральной
службы по надзору в сфере
защиты прав потребителей и
благополучия человека,
Главный государственный
санитарный врач
Российской Федерации
Г.Г.ОНИЩЕНКО
4 мая 2008 г.

Дата введения:
1 августа 2008 г.

3.3.2. МЕДИЦИНСКИЕ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

ОРГАНИЗАЦИЯ ПРОИЗВОДСТВА И КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

МР 3.3.2.2359-08

1. Разработаны Федеральным государственным учреждением науки Государственным научно-исследовательским институтом стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А.Тарасевича (Ж.И.Авдеева, Т.А.Бектимиров, Р.А.Волкова, Н.В.Медуницын, В.Г.Петухов).
2. Рекомендованы к утверждению Комиссией по государственному санитарно-эпидемиологическому нормированию при Федеральной службе по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (протокол от 3 апреля 2008 года N 1).
3. Утверждены Руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации Г.Г.Онищенко 4 мая 2008 года. Введены в действие с 1 августа 2008 года.
4. Введены впервые.
5. Область применения

1.1. Настоящие методические рекомендации разработаны на основании международных регламентирующих документов по качеству ICH и СРМР, и содержат единые подходы к организации производства и контролю качества генно-инженерных моноклональных антител, предназначенных для терапевтического и диагностического (in vivo) использования у человека. 1.2. Методические рекомендации предназначены для органов и учреждений государственного санитарно-эпидемиологического надзора, специалистов организаций, независимо от их организационно-правовой формы, разрабатывающих условия производства и производящих препараты моноклональных антител, составляющих нормативно-техническую документацию на указанные препараты, а также для организаций, осуществляющих инспектирование условий производства и контроль качества препаратов моноклональных антител.

2. Нормативные и методические ссылки

2.1. Закон РФ от 22 июня 1998 г. N 86-ФЗ «О лекарственных средствах». 2.2. Приказ Минздрава РФ «О совершенствовании системы экспертизы и испытаний медицинских иммунобиологических препаратов» N 129 от 15 апреля 1999 г. 2.3. Приказ Минздрава РФ «Правила лабораторной практики» N 267 от 19 июня 2003 г. 2.4. ГОСТ 24297-87 «Входной контроль продукции». 2.5. ГОСТ Р ИСО 14644-1-00 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды». 2.6. ОСТ 42-510-98 (GMP) «Правила организации производства и контроля лекарственных средств». 2.7. СП 3.3.2.561-96 «Государственные испытания и регистрация новых медицинских иммунобиологических препаратов». 2.8. СП 1.2.011-94 «Безопасность работы с микроорганизмами I-II групп патогенности». 2.9. СП 1.3.2322-08 «Безопасность работы с микроорганизмами III-IV групп патогенности (опасности) и возбудителями паразитарных болезней». 2.10. СП 3.3.2.1288-03 «Надлежащая практика производства медицинских иммунобиологических препаратов». 2.11. СП 3.3.2.1248-03 «Условия транспортирования и хранения медицинских иммунобиологических препаратов». 2.12. МУ 3.3.2-1886-04 «Валидация методов контроля химических и физико-химических показателей качества МИБП: организация, порядок проведения и представления результатов». 2.13. МУ 3.3.2.056-96 «Определение класса чистоты производственных помещений и рабочих мест». 2.14. МУ 44-116 «Асептическое производство медицинских иммунобиологических препаратов», 1997. 2.15. МУ 45-116 «Определение класса чистоты производственных помещений и рабочих мест. Приборы и методы», 1997. 2.16. МУ 3.3.2.684-98 «Сертификация медицинских иммунобиологических препаратов». 2.17. МУ-78-113 «Приготовление, хранение и распределение воды очищенной и воды для инъекций», 1998. 2.18. МУ 3.3.2.1081-01 «Порядок государственного надзора за качеством медицинских иммунобиологических препаратов». 2.19. МУК 4.1/4.2.588-96 «Методы контроля медицинских иммунобиологических препаратов, вводимых людям», 1996. 2.20. МУК 4.2.734-99 «Микробиологический мониторинг производственной среды». 2.21. РД 42-28-29-87 «Требования к моноклональным антителам для клинических целей». 2.22. РДИ 42-505-00 «Порядок проведения контроля параметров воздушной среды в «чистых» помещениях и методы их измерений при производстве лекарственных средств». 2.23. Нифантьев О.Е., Нифантьев Е.О. «Руководство по организации самоинспекции систем качества на фармацевтическом предприятии», 2000. 2.24. Технический доклад ВОЗ, серия N 822 («GMP для биологических продуктов», прилож. 1), 1992. 2.25. Технический доклад ВОЗ, серия N 822 («Руководство по обеспечению качества моноклональных антител, используемых для человека», прилож. 3), 1992. 2.26. Технический доклад ВОЗ, серия N 823 («GMP для лекарственных продуктов»), 1992. 2.27. «Правила производства лекарственных средств GMP Европейского сообщества (GMP EC)». M., 1997. 2.28. «Производство и контроль качества лекарственных продуктов, полученных с использованием технологии рекомбинантной ДНК», Европейская Комиссия. Директива для предприятий — Общая — Лекарственные средства, 1994. 2.29. A WHO guide to good manufacturing practice (GMP) requirements Part 1: Standart operating procedures and master formulae WHO, Geneva, 1999. 2.30. A WHO guide to good manufacturing practice (GMP) requirements Part 2: Validation WHO, Geneva, 1999.

3. Сокращения, термины и определения

МИБП — медицинские иммунобиологические препараты МУ — методические указания
ПЦР — полимеразная цепная реакция
рДНК — рекомбинантная дезоксирибонуклеиновая кислота ССП — свободные от специфических патогенов EBV — вирус Эпштейна-Барр
CDR — области, определяющие комплементарность связывания молекулы иммуноглобулина НАМА — человеческие антимышиные антитела GMP — Надлежащая производственная практика Банки клеток:
а) Основной банк клеток (ОБК) — гомогенная суспензия исходных клеток, на которых базируется производство, расфасованная порциями в индивидуальные емкости с целью хранения, например, в резервуаре с жидким азотом. Исходная линия клеток не обязательно должна быть получена производителем. Для инженерных продуктов клетки в Основном банке клеток уже трансформированы вектором экспрессии, содержащим желаемый ген. В некоторых случаях существует необходимость создания отдельных банков клеток — для вектора экспрессии и клеток хозяина. б) Рабочий банк клеток (РБК) производителя — гомогенная суспензия клеток, полученная из ОБК на определенном уровне пассажа, расфасованная порциями в индивидуальные емкости с целью хранения, например, в резервуаре с жидким азотом. В обоих банках клеток все емкости во время хранения находятся в идентичных условиях. Емкость после взятия из места хранения в общий банк клеток не возвращается. в) Послепроизводственные клетки (ПК) — клетки, культивированные до 10 или более удвоений популяции свыше максимального уровня удвоения, используемого для рутинного производства (производство однократного сбора продукта), или клетки, культивированные в период, который превышает используемую продолжительность культивирования на одну треть (производство многократного сбора продукта). г) Послепроизводственный банк клеток (ПБК) — гомогенная суспензия клеток, полученная из ПК, расфасованная порциями в индивидуальные емкости с целью хранения. Генно-инженерные моноклональные антитела — моноклональные антитела человека, в которых критические аминокислотные остатки заменены с помощью методов молекулярной технологии. Готовый продукт — это активная субстанция, сведенная с компонентами готовой формы, расфасованная, укупоренная; каждая емкость содержит продукт в его окончательной дозированной форме. Емкости, заполненные одной серией продукта, обработаны одновременно, имеют одинаковый состав и одинаковую биологическую активность. Конечный полуфабрикат активной субстанции — это конечный продукт после завершения производственного процесса, полученный из объединенного сбора продукта. Он содержится в одной или более емкостях и используется для приготовления готовой лекарственной формы. Формирование этой конечной серии продукта должно быть четко установлено и документировано производителем. Метод производства:
а) Однократный сбор (производство на уровне определенного пассажа) — этот метод культивирования определяется ограниченным количеством пассажей или удвоений популяции клеток, число которых не может быть превышено во время производства. б) Многократный сбор (производство с использованием перевиваемых культур) — количество удвоений популяции определяется на основе информации, касающейся стабильности системы и постоянства критериев качества продукта; производитель должен установить критерии окончания процесса культивирования. Мышиные антитела — антитела получены от животных, принадлежащих семейству Muridae, которое включает в себя мышей и крыс. Объединенный сбор — это гомогенный пул индивидуальных сборов продукта, лизатов или асцитных жидкостей, которые произведены в течение одного производственного цикла. Партнер слияния — линия клеток, с которой осуществляют слияние клеток, продуцирующих антитела, для того, чтобы сделать эти клетки «бессмертными». Фидерные клетки — культура клеток, культивируемых совместно с линией клеток, продуцирующих антитела, чтобы обеспечить оптимальные условия их роста.

4. Общие положения

В этом документе рассматриваются требования для мышиных, человеческих и генно-инженерных моноклональных антител, предназначенных для терапевтического (включая применение ex vivo) и диагностического (in vivo) использования у человека. Моноклональные антитела, предназначенные для очистки других медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП), должны быть очищены и свободны от контаминирующих агентов, что достигается описанными ниже методами. Моноклональные антитела, предназначенные для диагностических целей in vitro, не являются предметом рассмотрения данного документа. Целью введения в действие настоящих методических рекомендаций (далее — MP) является систематизация и унификация требований к организации производства и надзора за качеством на предприятиях, осуществляющих разработку и производство генно-инженерных моноклональных антител, предназначенных для терапевтического и диагностического (in vivo) использования у человека, а также осуществляющих разработку нормативно-технической документации на указанные препараты. Методические рекомендации предусматривают требования к инспектированию условий производства и контроля качества моноклональных антител на соответствие их требованиям GMP и регламенту производства на конкретный препарат. Методические рекомендации разработаны для всех организаций, производящих и разрабатывающих нормативно-техническую документацию на препараты моноклональных антител.

5. Основные положения, которые необходимо учитывать в производстве

Основные положения GMP и требования к производству медицинских биологических продуктов применимы и для производства моноклональных антител. Особое внимание должно быть обращено на положения, изложенные ниже.

5.1. Производственный процесс

Многие из общих требований к контролю качества МИБП, такие как специфическая активность, тестирование на аномальную токсичность, отсутствие контаминантов, стабильность и отсутствие определяемых количеств антибиотиков, применимы также и к моноклональным антителам. Нежелательно использование реагентов, которые могут спровоцировать у отдельных лиц развитие аллергических реакций, таких как пенициллин или другие бета-лактамные антибиотики.

5.2. Биологические материалы,
используемые в производстве

Любые реагенты биологического происхождения (такие как бараньи эритроциты, сыворотка эмбрионов телят, бычий сывороточный альбумин, человеческий трансферрин, инсулин, трипсин), используемые при культивировании линии клеток, продуцирующих моноклональные антитела, и/или во время рутинного производства, должны быть свободны от микробиологических загрязнений, таких как микоплазмы, грибы и бактерии. Особое внимание необходимо уделять возможной вирусной контаминации, необходимо выполнять соответствующие контрольные тесты по определению вирусов (например, трипсин должен тестироваться на парвовирус свиней). Необходим контроль сыворотки крупного рогатого скота, она не должна содержать потенциально опасные вирусы (как минимум, вирус бычьей диареи, инфекционного бычьего ринотрахеита и парагриппа 3). Кроме того, бычья сыворотка и другие биологические продукты, полученные от крупного рогатого скота, должны соответствовать требованиям, исключающим риск передачи агентов, вызывающих губчатую энцефалопатию.

6. Источник клеток

При использовании тканей мышей и самих животных, в качестве исходного материала, необходимо доказать, что они свободны от вирусов, указанных в прилож. 1(a), табл. 2. Моноклональные антитела, полученные из клеток человека, требуют особого внимания в плане безопасности. Человеческие моноклональные антитела уникальны в том, что их часто получают из клеток человека, трансформированных вирусом Эпштейна-Барр (EBV), т.е. линии клеток, которая потенциально онкогенна. Наличие контаминации этими вирусами в данном случае является причиной настороженности, поскольку они способны инфицировать человека. Клетки человеческого происхождения должны быть свободны от вирусов, указанных в прилож. 1(а), табл. 3.

6.1. Характеристика неспецифических клеток

6.1.1. Фидерные клетки

По возможности необходимо определить источник фидерных клеток. Фидерные клетки должны быть получены от свободных от специфических патогенов (SPF) животных. Необходимо доказать, что посевной банк клеток свободен от микробиологического загрязнения, такого как микоплазмы, бактерии и грибы. Особое внимание должно быть уделено возможной экзогенной вирусной контаминации клеток.

6.1.2. Партнер(ы) слияния

Используемые партнеры слияния (миеломные клетки, линия лимфобластоидных В-клеток человека и др.) требуют подробного описания и документирования. Необходимо представить источник, название и характеристику родительской линии клеток. Следует показать, что линия клеток является чистой культурой, не контаминированной клетками других типов. Если возможно, в качестве партнера слияния должна быть выбрана такая линия клеток, которая не синтезирует никаких иммуноглобулиновых цепей. Криоконсервированные образцы линии клеток, используемой в качестве партнера слияния, необходимо сохранять на случай необходимости ретроспективных исследований.

6.1.3. Клетки хозяина для экспрессии рекомбинантных моноклональных антител

Необходимо дать описание исходного штамма или линии клеток хозяина, включая историю штамма или линии клеток, их идентификационные характеристики и потенциальные вирусные контаминанты. Особое внимание следует уделить возможности случайного перекрестного загрязнения клетками других линий или вирусами, не эндогенными для данной линии клеток. Используемая линия клеток не должна синтезировать никаких эндогенных иммуноглобулиновых цепей как до, так и после трансфекции. Криоконсервированные образцы линии клеток хозяина необходимо сохранять на случай необходимости ретроспективных исследований.

6.2. Получение и характеристика специфических родительских клеток
(моноклональные антитела мыши и человека)

Необходимо представить документы на источник иммунных родительских клеток. В случае использования определенного антигена, необходимо представить информацию о его источнике, условиях приготовления и процедуре иммунизации. Если иммунные родительские клетки получены от донора человека, необходимо представить информацию, касающуюся здоровья донора (все клинические данные о доноре, особенно данные о возможных вирусных инфекциях). Описание состояния здоровья донора должно охватывать период в несколько месяцев до и после получения клеток, чтобы удостовериться, что вирусы, передающиеся через кровь, такие как ВИЧ (HIV 1, 2), гепатит B (HBV) и гепатит C (HCV), не находились в периоде инкубации. Если эти условия не могут быть полностью выполнены, необходимо дать для этого обоснование. Также должно быть показано, что система банков клеток не содержит подобных вирусов (таких как HIV 1,2; HBV; HCV). Для производства моноклональных антител, имеющих особую терапевтическую значимость, может возникнуть необходимость использовать клетки, потенциально контаминированные вирусом. В таком случае необходимо рассмотреть возможность определения вируса в банке клеток и ввести дополнительно один или несколько этапов, обеспечивающих инактивацию этого вируса в процессе получения моноклональных антител.

7. Линия клеток, продуцирующая моноклональные антитела

7.1. Получение линии клеток

Должно быть приведено полное описание получения линии клеток, секретирующей моноклональные антитела, включая детали слияния клеток, трансформации вирусом Эпштейна-Барр и процедуры клонирования, в случае необходимости. Должна быть предоставлена достаточная информация для оценки эффективности процедуры клонирования. Необходимо дать описание реагентов, используемых при слиянии клеток и процедуре селекции, таких как полиэтиленгликоль (ПЭГ).

7.2. Характеристика линии клеток

Необходимо дать подробную характеристику линии клеток, продуцирующей моноклональные антитела. Она должна включать указание на специфичность, класс и, при необходимости, подкласс секретируемого иммуноглобулина, наряду с другими отличительными признаками, такими как изоэнзимные/иммунохимические маркеры. Необходимо установить способность клеток — партнеров слияния — продуцировать иммуноглобулиновые цепи. Секреция антител должна быть стабильной по отношению к обоим типам антител (переключение класса) и уровню экспрессии до и после удвоения популяции при рутинной продукции. Необходимы меры предосторожности для предупреждения перекрестного загрязнения другими клетками.

8. Линия клеток, продуцирующая рекомбинантные моноклональные антитела

8.1. Клонирование и характеристика ДНК, кодирующей неспецифические участки рекомбинантных
моноклональных антител

Как для химерных, так и для гуманизированных моноклональных антител необходимо описать источник, способ выделения и стратегию клонирования генов тяжелых и легких цепей. Необходима также следующая информация: — последовательность встроенных участков, используемых для замены в гуманизированных моноклональных антителах для улучшения CDR — конформации (где применимо);

• обоснование выбора изотипа иммуноглобулина;
• характеристика генов константных доменов иммуноглобулина человека (например, путем картирования с помощью рестриктаз).

8.2. Селекция, клонирование и характеристика ДНК, кодирующей специфические участки рекомбинантных моноклональных антител

Необходимо указать источник линии клеток гибридомы и дать характеристику моноклональных антител грызунов. Необходимо дать описание клонирования генов вариабельных участков тяжелых и легких цепей иммуноглобулина грызунов из гибридомной линии клеток и дать характеристику кодирующих регионов клонированных генов. Для гуманизированных моноклональных антител необходимо представить описание способов идентификации, методов выделения, которые могут быть выполнены либо путем клонирования, либо синтеза, а также охарактеризовать гены CDR для обеих тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов грызунов.

8.3. Конструкция гена, кодирующего рекомбинантное моноклональное антитело

Необходимо дать описание стратегии присоединения вариабельного фрагмента иммуноглобулина грызуна к константному региону иммуноглобулина человека либо, в случае гуманизированных антител, встраивания CDR генов (областей, определяющих комплементарность) грызуна в соответствующие последовательности иммуноглобулина человека. В документации должны быть следующие сведения: — информация о линии клеток и векторах, используемых в продуцировании моноклональных антител, а также описание векторов экспрессии, используемых для трансфекции генов рДНК антител в линию клеток млекопитающих, используемых в качестве клеток хозяина, включая их источник, структуру и выбранные маркеры; — нуклеотидные последовательности интересующих генов и фланкирующих регуляторных областей векторов экспрессии как для тяжелых, так и для легких цепей. Детальная карта последовательностей, на которой показаны области, секвенированные в процессе конструирования, а также области, последовательности которых указаны на основании данных литературы. Последовательности мест соединения, созданные за счет лигирования в процессе конструирования, должны быть подтверждены секвенированием; — четкая идентификация всех известных экспрессирующих последовательностей; — индикация любых дополнительных модификаций.

8.4. Получение линии клеток, экспрессирующей рекомбинантные моноклональные антитела

В дополнение к документации, касающейся исходного штамма или линии клеток хозяина, необходимо представить следующую информацию: — методы, используемые для введения вектора в клетку хозяина, отбор и клонирование трансформантов; — состояние вектора внутри клетки хозяина; — материалы детального исследования, с использованием различных рестриктаз и метода саузерн-блот (Southern blot analysis), для представления убедительных данных о включении вектора в клетку хозяина — информация об экспрессионной системе может быть получена и с помощью метода норзерн-блот (Northern blot analysis); — детальное описание стратегии, при помощи которой экспрессия соответствующего гена начинается и контролируется (в процессе производства).

8.5. Генетическая стабильность

Стабильность генетических и фенотипических характеристик системы хозяин/вектор должна исследоваться до и после соответствующего уровня количества удвоений популяции или количества пассажей клеток, ожидаемых при полномасштабном производстве. Такие исследования стабильности должны обеспечить следующую детальную информацию: — копийность гена с точки зрения продуктивности культуры; — характеристика моноклональных антител; для этого может быть использован анализ на уровне белка и/или на уровне ДНК (какой бы метод ни использовался, он должен быть валидирован и указаны пределы обнаружения); — уровень и постоянство экспрессии как тяжелых, так и легких цепей.

9. Система банков клеток

9.1. Создание системы банков клеток (ОБК и РБК)

Необходимо, чтобы производство базировалось на хорошо организованной системе банков клеток. Обычно она включает Основной банк клеток (ОБК) и Рабочий банк клеток (РБК) производителя. Во время создания банка клеток не следует одновременно работать с другими линиями клеток, в тех же лабораторных помещениях или при участии одного и того же персонала. Источник, форма, хранение, использование и сведения, касающиеся жизнеспособности клеток в течение предполагаемого периода использования, должны быть подробно описаны для всех банков клеток. Новые рабочие банки клеток должны быть полностью охарактеризованы. Образцы рабочего банка клеток необходимо хранить, как минимум, до истечения срока годности последней выпущенной партии продукта.

9.2. Контроль вирусной и микробной контаминации

Клетки различных уровней, включающие ОБК, РБК и ПБК (Послепроизводственный банк клеток; см. раздел 3), необходимо исследовать на наличие посторонних агентов (вирусных, бактериальных, грибковых или микоплазменных). Особое внимание следует обращать на вирусы, которые часто контаминируют те виды животных, от которых получена линия клеток. С помощью соответствующих тестов следует доказать отсутствие вирусной контаминации, как описано в прилож. 1. Следует учитывать, что определенные линии клеток содержат эндогенные вирусы, например, ретровирусы, которые не так легко удалить. Более того, потенциальное вирусное загрязнение может привести к формированию полных вирусных геномов или субгеномных фрагментов, приводящих к экспрессии инфекционных вирусных частиц. Необходимо учитывать возможность мутации эндогенных вирусов во время продолжительного культивирования. Присутствие нуклеотидных последовательностей вирусных геномов не исключает возможности использования клеток, но любая выявленная экзогенная вирусная нуклеиновая кислота должна быть идентифицирована. Если для создания линии клеток, секретирующей антитела, использована гетерогибридома, банк клеток следует контролировать на присутствие мышиных и человеческих вирусов. Линия клеток, которая продуцирует какие-либо инфекционные вирусы, способные инфицировать клетки человека, может быть использована только при наличии исключительных обстоятельств. Все продукты, получаемые при использовании таких линий клеток, должны рассматриваться индивидуально в каждом конкретном случае. Если линия клеток секретирует инфекционные вирусы, должны быть предприняты соответствующие меры предосторожности, чтобы защитить от заражения персонал, участвующий в производстве. Особую настороженность вызывает использование в производстве моноклональных антител человека линий клеток, трансформированных путем преднамеренного введения вируса Эпштейна-Барр (EBV). EBV-трансформированные В-клетки человека в целом не секретируют вирусные частицы, однако, эти клетки содержат комплекс копий вирусного генома и нуклеотидные последовательности EBV, которые могут быть определены с помощью ПЦР или путем совместного культивирования с соответствующей индикаторной линией клеток.

9.3. Характеристика

Критическим разделом контроля качества является полная характеристика клеток. Подлинность клеток устанавливается путем оценки отличительных маркеров клеток, таких как специфические изоэнзимы, иммунологические, а также фенотипические характеристики. Если процедура EBV-трансформации используется исключительно с целью генерации линии клеток для производства моноклональных антител человека, могут возникнуть сложности во время процедуры клонирования. В этом случае необходимо представить убедительные доказательства того, что линия клеток моноклональна.

9.4. Секреция цитокинов

Следует учитывать, что лимфоциты и/или фидерные клетки могут секретировать биологически активные медиаторы, которые имеют различные функции и могут быть причиной побочных эффектов при введении человеку. В процессе производства возможно удаление эндогенных медиаторов, таких как интерфероны и другие цитокины.

9.5. Создание Послепроизводственного банка клеток

С целью валидации процесса должен быть создан Послепроизводственный банк клеток (ПБК). При использовании в производстве однократного сбора, для создания банка должны быть использованы клетки на уровне 10 или более удвоений популяции сверх максимального уровня удвоения, используемого для рутинного производства. При использовании в производстве многократных сборов время сбора клеток для создания банка должно на одну треть превышать общую продолжительность периода культивирования.

10. Характеристика моноклональных антител

Моноклональные антитела должны быть тщательно охарактеризованы. Характеристика должна включать оценку как биохимических/физико-химических, так и биологических/иммунологических свойств антител. Кроме того, необходимо оценивать специфичность и перекрестную реактивность моноклональных антител.

10.1. Биохимическая/физико-химическая характеристика

Биохимические/физико-химические свойства антител должны быть описаны подробно. Необходимо, как минимум, определить следующие параметры: класс, подкласс (в случае необходимости) и строение легких цепей, молекулярную массу, а также N- и C-концевые последовательности, вторичную и третичную структуры иммуноглобулина.

10.2. Биологическая/иммунологическая характеристика

Иммунологические свойства антител должны быть описаны подробно. Биологическая/иммунологическая характеристика должна включать антигенную специфичность, т.е. характеристику эпитопа, распознаваемого антителом, связывающую способность, возможность связывания и активации комплемента, цитотоксические свойства, антителозависимую цитотоксичность, способность модифицировать соответствующие антигены, способность стимулировать иммунокомпетентные клетки, индуцировать секрецию цитокинов или других медиаторов.

10.3. Специфичность и перекрестная реактивность

В анализ необходимо включить определение непредусмотренной реактивности или цитотоксичности по отношению тканей человека, отличных от ожидаемой исследователем мишени, и перекрестной реактивности с широким спектром тканевых антигенов человека (перечисленных в прилож. 2) с помощью иммуногистохимических методов.

11. Производство

Метод производства в условиях in vitro является более предпочтительным. Производство моноклональных антител в условиях in vitro позволяет обеспечить контроль производства, стандартизацию, а также имеет важные преимущества над производством в условиях in vivo в отношении вирусной безопасности, постоянства производства и отсутствия контаминирующих иммуноглобулинов в неочищенных сборах. Другие преимущества этого метода производства заключаются в использовании культуральных сред без сыворотки, а также в значительном сокращении использования животных. Выбор производства в условиях in vivo должен быть обоснован. Необходимо дать четкое определение понятия «серия» продукта, предназначенного для дальнейшей обработки. Производственная серия обычно должна начинаться с новой ампулы Рабочего банка клеток (РБК) производителя. Необходимо представить детали культивирования клеток и методы контроля процесса производства. Следует определить критерии для отбраковки сборов и преждевременного прекращения культивирования клеток.

11.1. Производство в условиях in vitro

При каждом производственном цикле, до объединения сборов, должно быть тщательно проверено присутствие, степень и природа любого микробного загрязнения в каждой емкости для культивирования клеток. Необходимо представить детальную информацию для подтверждения чувствительности методов, используемых для определения контаминации, а также указать допустимые пределы контаминации. Полуфабрикат культуральной жидкости должен быть свободен от контаминации микоплазмами, грибами и бактериями, также должно быть проведено тестирование на присутствие вирусов путем использования общепринятого теста, включающего инокуляцию в соответствующие клеточные субстраты (прилож. 1(б)). Должны быть указаны состав и источник среды для культуры клеток, используемой в производстве. Если используются добавки из сыворотки животных, должно быть показано, что они свободны от контаминантов (раздел 5.2.). Оптимальными являются условия, при которых в одной производственной зоне в одно и то же время культивируется только одна линия клеток. Если параллельно культивируются другие линии клеток, должна быть документированная информация о линиях клеток, находящихся в работе, и представлены доказательства, что между ними отсутствует перекрестная контаминация.

11.1.1. Производство с однократным сбором продукта

Должно быть установлено максимальное количество возможных генераций для производства, основываясь на информации, касающейся стабильности линии клеток до момента достижения уровня производства и выше него. Необходимо представить данные о постоянстве роста культуры и стабильности выхода («урожая») в указанных пределах. Необходимо проводить соответствующий мониторинг характеристик линии клеток в конце производственного цикла. Следует представить доказательства того, что выход продукции не нарушает установленные пределы, а природа и качество продукта соответствуют параметрам спецификации.

11.1.2. Производство с многократным сбором продукта

Должен быть определен период непрерывного культивирования, установленный на основе информации, касающейся стабильности системы и постоянства качества продукта до и выше установленного предела. В течение всего периода культивирования клеток необходим мониторинг системы. Требуемая частота и тип мониторинга будут зависеть от нескольких факторов, включающих природу системы экспрессии и моноклональных антител, а также общую продолжительность непрерывного культивирования. Приемлемость сборов для дальнейшей переработки должна быть четко связана с результатами проводимого мониторинга. Необходимо представить доказательства того, что выход продукта не нарушает установленные пределы, а природа и качество моноклональных антител соответствуют параметрам спецификации.

11.2. Производство in vivo

Производство в условиях in vivo должно отвечать дополнительным требованиям, описанным ниже.

11.2.1. Характеристика используемых животных

Род и источник животных, используемых для производства, должны быть определены, включая генотип и возраст. Животные должны быть взяты из закрытых, свободных от специфических патогенов (ССП) хозяйств, которые постоянно проверяются на наличие вирусов, перечисленных в прилож. 1 (табл. 2). Для подтверждения статуса хозяйства нужны долговременные записи об отсутствии вирусной контаминации разводимой колонии. Должны быть представлены доказательства, что животные содержатся в ССП условиях в период всего времени транспортирования и использования.

11.2.2. Сбор и работа с асцитной жидкостью

Каждая производственная серия должна брать начало от свежей ампулы Рабочего банка клеток (РБК) производителя. Максимальное количество возможных серийных пассажей in vivo во время нормального производства должно быть определено и ограничено. Подтверждение этого предела должно включать информацию, касающуюся выхода моноклональных антител и стабильности характеристик гибридомы в пассажах in vivo до и выше уровня, используемого в производстве. Неограниченное количество пассажей на животных неприемлемо. Необходимо представить схему праймирования, инокуляции и сбора продукта. Количество животных и процедура, используемая для приготовления полуфабриката асцитных сборов, должны быть указаны максимально подробно. Необходимо дать полное описание всех веществ, используемых для предварительной обработки мышей или крыс с целью стимуляции роста гибридомы. Должно быть дано описание с указанием объема и концентрации клеточного инокулята. Необходимо представить данные, касающиеся титров антител и условий хранения полученной асцитной жидкости (температура, продолжительность, подробности о любых добавленных ингибиторах протеолитических ферментов). Особое внимание должно быть обращено на степень и природу любого микробиологического загрязнения (бактериального, микотического или микоплазменного) в полуфабрикате асцитной жидкости. Процедуры тестирования, способные выявить все вирусы мышей, перечисленные в прилож. 1 (табл. 2), должны быть выполнены в соответствии с указаниями прилож. 1(а) и (б), по меньшей мере, на первых пяти полуфабрикатах продукта. Общие методы тестирования на вирусы могут оказаться достаточными по мере накопления опыта производства, поэтому после первых пяти выпусков продукции общее тестирование на вирусы может быть ограничено тестами, описанными в прилож. 1(б). Следует идентифицировать любой инфекционный агент, тесты на вирусы из группы I (табл. 2) должны быть отрицательными. Если источник получения мышей меняется на другое хозяйство или поставщика, тесты, определенные в прилож. 1(а), должны быть выполнены, по меньшей мере, на первых пяти полуфабрикатах продукта, чтобы заново установить, что продукт свободен от контаминирующих агентов.

11.3. Вирусологические аспекты: контроль в процессе производства

Полуфабрикат сборов продукта должен проверяться на присутствие вирусов с использованием общепринятого теста, включающего инокуляцию в соответствующие клеточные субстраты, как указано в прилож. 1(б).

12. Очистка антител

12.1. Методы

Методы очистки продукта и методы контроля степени очистки в процессе производства, включая требования по контролируемым показателям, должны быть подробно описаны, обоснованы и валидированы. Следует убедиться в том, что процессы очистки не оказывают отрицательного влияния на иммунобиологические свойства иммуноглобулина. При применении методов, включающих аффинную хроматографию с использованием моноклональных антител, необходимо принять меры, гарантирующие, что эти и другие материалы, используемые в производстве, являющиеся потенциальными контаминантами, не ухудшат качество и безопасность конечного продукта. Критерии для повторной переработки любого промежуточного или конечного полуфабриката продукта должны быть тщательно установлены, валидированы и обоснованы. Включение процедур по инактивации/удалению потенциальных вирусных контаминантов не должно снижать биологическую активность продукта.

12.2. Валидация очистки

Необходимо тщательно исследовать способность процедур очистки к удалению примеси белков клетки хозяина, нуклеиновых кислот, углеводов, вирусов и других примесей, включая белковые примеси, связанные с продуктом. Следует показать, что любой используемый процесс инактивации является эффективным и не ухудшает биологическую активность продукта. Необходимо также продемонстрировать воспроизводимость процессов очистки в отношении их способности удалять специфические контаминанты. Необходимо проводить испытания методом добавок, используя, например, тщательно выбранную группу вирусов, обладающих диапазоном физико-химических характеристик, важных с точки зрения оценки процесса очистки, белки клеток-хозяина, другие потенциальные примеси, появляющиеся в процессе производства (например, фрагменты тяжелых или легких цепей иммуноглобулина), ДНК, специально добавляя их к неочищенному препарату. Результаты этих исследований дадут возможность оценить степень удаления таких контаминантов на этапах очистки. Выбор нуклеотидной пробы для выявления контаминации ДНК должен соответствовать используемой системе. Должен быть установлен фактор удаления таких контаминантов на каждой стадии очистки путем использования концентраций вирусов, белков клеток-хозяина, других потенциальных примесей и ДНК, превышающих ожидаемые концентрации во время нормального производства. Если линия клеток содержит субгеномные вирусные фрагменты (раздел 9.2.), необходимо обратить особое внимание на использование в методе добавок для ДНК подходящей вирусной нуклеиновой кислоты. Если линия гибридомы создана при помощи трансформации вирусом Эпштейна-Барр, для выявления специфических EBV последовательностей необходимо использовать чувствительные методики, такие как полимеразная цепная реакция (ПЦР). Валидация процесса очистки должна включать также обоснование рабочих условий, таких как нагрузка на колонку, регенерация колонки, очистка и длительность ее использования.

13. Конечный полуфабрикат

13.1. Моноклональные антитела

Необходимо дать тщательную характеристику очищенных моноклональных антител химическими и биологическими методами. По меньшей мере, необходимо определить следующие параметры: класс, подкласс и строение легких цепей, точки гликозилирования, целостность молекулы путем анализа соотношения тяжелых/легких цепей, микрогетерогенность, молекулярную массу, N- и C-концевые последовательности, а также вторичную и третичную структуры антитела. По мере накопления опыта, тестирование на подкласс и строение легких цепей, N- и C-концевые последовательности, вторичную и третичную структуры можно не проводить. Следует определять также общее содержание белка, агрегаты и фрагменты иммуноглобулина. Необходимо установить соответствующие спецификации для этих параметров с включением допустимых пределов. Достаточная информация для адекватной характеристики последовательности генетического продукта, особенно для генно-инженерных и гуманизированных антител, может быть получена путем пептидного картирования или установления аминокислотной последовательности. Особое внимание следует уделять использованию широкого спектра аналитических методов, основываясь на различных физико-химических свойствах молекулы. Примерами таких методов служат электрофорез в полиакриламидном геле с SDS в редуцирующих и нередуцирующих условиях, изоэлектрическое фокусирование, колоночная хроматография (включая ВЭЖХ), пептидное картирование, аминокислотный анализ, круговой дихроизм и углеводное картирование. В документацию на препарат должны быть включены фотографии гелей и т.д. Следует оценить иммунореактивность антител. Необходимо определить специфическую удельную активность очищенных моноклональных антител (соотношение единиц активности/масса продукта). Необходимо проводить четкое различие между аналитическими методами, выполненными в процессе разработки для полной характеристики моноклональных антител, и методами, выполняемыми рутинно для каждой партии полуфабриката очищенного продукта. Методы рутинного контроля качества следует проводить для каждой партии полуфабриката продукта в соответствии с Руководством по GMP.

13.2. Чистота

Необходимо представить данные о контаминантах, которые могут присутствовать в конечном полуфабрикате. Следует установить степень контаминации, которая считается приемлемой, а также критерии принятия или отбраковки производственной серии. Важно, чтобы методы, используемые для доказательства чистоты, включали широкий спектр физико-химических и иммунологических методик. Сюда необходимо включить методы, позволяющие выявлять контаминацию вирусами, нуклеиновыми кислотами и белками родительских клеток, гибридомных клеток или клеток хозяина, а также компонентами культуральной среды или материалами, добавленными во время производства или на стадии очистки. Для конечного продукта необходимо установить допустимую концентрацию общего белка и клеточной ДНК, уровень специфической активности, показатели микробиологической и химической чистоты, а также проводить исследование уровня эндотоксинов.

13.3. Посторонние агенты

Необходимо показать, что конечный полуфабрикат свободен от бактериальных, грибковых и микоплазменных загрязнений. Необходимо представить доказательства, что любая возможная вирусная контаминация полученного продукта была удалена или инактивирована (прилож. 1).

14. Стабильность производства и рутинный контроль конечного полуфабриката

Необходимо провести исчерпывающий анализ первоначальных серий продукта, чтобы установить их стабильность в отношении показателей подлинности, чистоты и специфической активности. Далее возможно использование более ограниченного набора тестов, которые приведены ниже.

14.1. Стабильность производства

Следует представить доказательства стабильности производства на примере, по меньшей мере, пяти последовательных полномасштабных производственных серий. Они должны включать информацию об объединенных сборах, о конечном дозированном продукте, а также о контроле в процессе производства. В случае производства, где используются многократные сборы, необходимы исследования серий от различных циклов ферментации. Исследования должны включать использование биологических, химических и иммунологических методов для характеристики и количественного определения моноклональных антител, а также методов для определения и идентификации примесей. Необходимо отмечать любые различия, выявленные между сериями.

14.2. Рутинный контрольный анализ серии

14.2.1. Подлинность

Необходимо использовать набор тестов для характеристики очищенных моноклональных антител, чтобы подтвердить подлинность продукта каждой серии. Используемый набор тестов должен включать методы оценки биологической активности, а также физико-химические и иммунологические методы. Генно-инженерные антитела требуют постоянного подтверждения пептидной последовательности с помощью адекватных методов, таких как пептидное картирование.

14.2.2. Чистота

Желательная и достигаемая степень чистоты будут зависеть от нескольких факторов, которые включают природу и назначение продукта, методы производства и очистки, а также степень стабильности производственного процесса. Необходимо определять чистоту каждой серии, показатели чистоты должны находиться в установленных пределах. Для генно-инженерных моноклональных антител анализ должен включать чувствительные и надежные испытания на ДНК клеток хозяина и применяемых векторов для каждой серии продукта. Должен быть установлен строгий верхний допустимый предел количества ДНК в продукте. Необходимо показать, что продукт свободен от микробных загрязнений. Следует представить доказательства того, что любая вирусная контаминация, присутствующая в объединенных сборах, была удалена или инактивирована (прилож. 1). Следует провести оценку пирогенности. Особое внимание следует уделять определению степени агрегации или молекулярной фрагментации иммуноглобулина. Необходимо предпринять все возможные меры, чтобы предотвратить агрегацию. Необходимо обосновать установленные допустимые пределы присутствия олигомеров иммуноглобулина.

14.2.3. Тестирование активности

Если возможно, биологическая активность моноклональных антител должна быть установлена путем биологических испытаний. Дополнительная информация по специфической активности будет весьма ценной и должна быть предоставлена. Для стандартизации оценки специфической активности необходимо использовать полностью охарактеризованный стандартный препарат (раздел 15).

15. Спецификации и стандартные материалы

Результаты исследований, проведенных в соответствии с указаниями разделов 10 и 11, могут быть использованы для составления окончательных спецификаций на препарат. В качестве стандартного препарата (образца) необходимо использовать подходящую серию продукта, которая была использована при клинических испытаниях и полностью охарактеризована с точки зрения химического строения, чистоты, эффективности и биологической активности. Необходимо установить критерии для стандартного препарата, критерии для повторного тестирования и продления срока годности.

16. Модифицированные моноклональные антитела

В некоторых случаях препараты субфрагментов антитела (Fab- или F(ab’)2-фрагменты) имеют определенные преимущества для применения. Если такие фрагменты предпочтительнее для клинического использования, необходимо определить их молекулярные и антигенные свойства. Необходимо выполнить соответствующие аналитические тесты. Следует определить допустимые пределы примесей, таких как фрагменты, отличные от ожидаемых, или цельные молекулы иммуноглобулина. Должна быть дана спецификация с указанием пределов каждой примеси (например, остатков использованных ферментов, таких как пепсин или папаин), специфической активности, иммунореактивности и перекрестной реактивности. Необходимо подготовить стандартную серию препарата. Все методики должны быть валидированы. Терапевтическое и диагностическое воздействие, при использовании моноклональных антител или субфрагментов антител, иногда может быть усилено путем химических модификаций (например, радиоактивная метка, конъюгация с токсином, присоединение к специфическим веществам для достижения «мишени», химическое связывание двух молекул антител или их производных для создания антител с двойной специфичностью). Должно быть представлено детальное описание их подготовки и очистки. Каждый этап производственного процесса требует валидации и контроля качества, включая исходные материалы, установление пределов для примесей, появляющихся в процессе производства, подтверждение стабильности и т.д. Модификации могут изменить свойства моноклональных антител. Основные требования для таких продуктов должны включать информацию, касающуюся периода полураспада биологически активных антител, лекарственного продукта или токсина, а также конъюгатов после введения реципиенту. Должна быть представлена информация о специфичности, токсичности и стабильности конъюгата. В спецификации следует указать критерии и пределы для показателей чистоты и активности готового продукта, следует также определить иммунореактивность и перекрестную реактивность. Могут потребоваться дополнительные специфические контрольные процедуры, но они рассматриваются индивидуально в каждом конкретном случае. Необходимо подготовить стандартную серию. Все методы должны быть валидированы.

17. Конечный продукт и разработка готового лекарственного продукта

Разработка рецептуры должна быть подробно описана и обоснована, особенно в отношении присутствия и количества стабилизаторов, таких как альбумин и/или детергенты. Необходимо показать, что продукт в конечных емкостях соответствует требованиям Фармакопеи. При обстоятельствах, где не представляется возможным выполнить все тесты, производитель должен обосновать этот факт.

18. Эквивалентность продукта

Изменения или адаптация производства моноклональных антител в период клинических испытаний или регистрации продукта могут привести к получению измененных форм антител с идентичной специфичностью. Примеры таких изменений — переход от производства in vivo к производству in vitro, изменения в процедуре культивирования или условий культивирования, изменения в процедуре очистки или дополнительные модификации молекулы моноклонального антитела. В этих случаях необходимо выполнить исследования по подтверждению эквивалентности продукта, чтобы показать, что обе формы антител обладают необходимой идентичностью. Во всех случаях в такие исследования необходимо включить полную физико-химическую и биологическую характеристику обоих антител.

18.1. Исследования эквивалентности продукта in vitro

Необходимо определить физико-химические параметры моноклональных антител, такие как изотип, подкласс, микрогетерогенность, молекулярная масса, первичная и вторичная структуры, точки гликозилирования, структурная целостность. Биологическая характеристика должна включать оценку иммунореактивности и перекрестную реактивность, определение соответствующих функциональных свойств, а также исследование связывающей способности антител для определения аффинитета. Если имеются изменения в процедуре культивирования/условиях культивирования без изменений ОБК, необходимо проанализировать такие параметры, как морфология, рост клеток, жизнеспособность, изоферменты и стабильность продукции.

18.2. Исследования эквивалентности продукта in vivo

Решение о выборе методов исследования in vivo зависит от результатов аналитических исследований. В случае идентичности аналитических результатов, касающихся обеих форм антител, должна быть определена, по крайней мере, фармакокинетика, биодоступность и период полураспада антител.

18.3. Клинические исследования

Если показано, что оба моноклональных антитела имеют идентичные физико-химические, биологические и фармакологические характеристики, клинические исследования могут быть выполнены с использованием первых моноклональных антител. Однако необходимым условием является то, что производство базируется на том же самом Основном банке клеток хозяина. В противном случае, клинические испытания необходимо проводить и со второй формой антител.

18.4. Производственный процесс

Необходимо продемонстрировать стабильность процесса производства моноклональных антител, включая валидацию производственного процесса и контроль качества продукта, выполненные в соответствии с необходимыми требованиями.

Приложение N 1

ОЦЕНКА ВИРУСНОЙ КОНТАМИНАЦИИ

Тестирование на вирусы необходимо выполнять в лабораториях, где имеется опыт рутинного тестирования вирусов, и его необходимо проводить в соответствии с требованиями надлежащей лабораторной практики (GLP). В табл. 1 перечислены тесты на вирусы, которые необходимо выполнять на различных стадиях производства. В табл. 2 перечислены вирусы, которые необходимо рассматривать как потенциальные контаминанты в производстве моноклональных антител, полученных при использовании линий клеток мышиного происхождения. В табл. 3 перечислены вирусы, которые необходимо рассматривать как потенциальные контаминанты в производстве моноклональных антител, полученных при использовании линий клеток человеческого происхождения.

Тестирование на вирусную контаминацию

а) Тесты для определения специфических вирусов — Моноклинальные антитела, полученные на линиях клеток мышиного происхождения. Тесты для определения специфических вирусов перечислены в табл. 2, например, тесты антителообразования у мышей (MAP) и антителообразования у крыс (RAP) или другие тесты, по меньшей мере, с эквивалентной чувствительностью и надежностью. Может потребоваться проведение специфических тестов на вирус лимфоцитарного хориоменингита (LCMV), цитомегаловирус мышей, ротавирус мышей (EDIM), тимический вирус и вирус лактат дегидрогеназы. Необходимо включить тесты, способные определить ретровирус мышей, например, пробы на ХС тромбоциты или пробы на S + L-фокус для определения экотропных или ксенотропных ретровирусов, соответственно.

• Моноклинальные антитела, полученные на линиях клеток человеческого происхождения. Для моноклональных антител человека наличие вирусов, которые могут быть обнаружены в линии клеток, в некоторой степени зависит от происхождения, а также от здоровья донора. Они могут иметь специфическую способность инфицировать В-лимфоциты. Как минимум, необходимо провести тесты на вирусы, о которых известно, что они сохраняются в лимфоцитах. Эти вирусы перечислены в табл. 3. Вирусы следует выявлять при помощи культуральных методов, используя линии клеток, включающие свободные от вирусов лимфобластоидные клетки, также как и исследования самой линии лимфоцитов с использованием иммунохимических процедур, электронной микроскопии, «саузерн блот», полимеразной цепной реакции или других чувствительных методик.
• Генно-инженерные моноклоналъные антитела, продуцируемые линиями клеток млекопитающих. Для генно-инженерных моноклональных антител наличие вирусов, которые могут быть выявлены в линии клеток, зависит от происхождения линии клеток. Необходимо провести тесты на соответствующие вирусы.

б) Методы инокуляции культур клеток
Данные методы способны выявить широкий спектр вирусов мышей, человека и, если необходимо, крупного рогатого скота. Примеры используемых типов клеток (субстраты): — культура фибробластов мышей, например, культура мышиных эмбрионов; — культура фибробластов человека, например, диплоидные клетки человека, такие как MRC5;

• перевиваемые линии клеток человеческого, мышиного или бычьего происхождения. Индикаторные клеточные линии в конце периода наблюдения должны быть дополнительно протестированы на гемадсорбирующие вирусы (с эритроцитами крови человека группы 0, морской свинки, цыплят). В исследования должны быть включены тесты на ретровирусы.

с) Тесты на контаминирующие агенты, выполняемые на животных. Указанные тесты должны проводиться путем внутримышечных инъекций исследуемого материала или разрушенных посевных клеток, выращенных на максимальном уровне (или удвоения популяции (пассажей), если это уместно), используемом при производстве каждой из указанных ниже групп животных: — не менее 10 новорожденных мышей от 2 пометов в возрасте до 24 ч.; — 10 взрослых мышей;
— 5 морских свинок.
Исследуемый материал 10 взрослым мышам вводится интрацеребрально. За животными необходимо наблюдать в течение, по меньшей мере, 4-х недель. Животное, которое заболевает или у которого появляются какие-либо отклонения, исследуется для установления причины болезни. Исследуемый материал считается приемлемым для производства, если, по меньшей мере, 80% испытуемых животных остаются здоровыми и живыми в течение периода наблюдения, и ни одно из животных не проявляет признаков присутствия в исследуемом материале каких бы то ни было контаминирующих агентов. Субстратом для исследования могут служить и оплодотворенные яйца. Исследуемый материал вводится на хориоаллантоисную оболочку, в амниотическую полость или желточный мешок каждого из 10 куриных эмбрионов в возрасте 9-11 дней. Эти яйца необходимо исследовать не менее чем через 5 дней инкубации. Аллантоисная жидкость тестируется на наличие гемагглютининов на эритроцитах морской свинки, эритроцитах кур или других видов птиц.

Таблица 1

Схема тестирования на вирусную контаминацию

        Стадия производства          Применяемые тесты (в соответствии с                                                разделами прилож. 1)                                                                                          Основной банк клеток хозяина          (а)           (б)          (с)       

(ОБК) или Рабочий банк клеток (РБК) производителя

Колония мышей (а)

Сборы асцитной жидкости (а) <> (б)

                                  осуществляется в случае, если вирусная                                      контаминация была определена в                                              объединенном сборе продукта                

Примечание: знаком <> помечены тесты, выполнение которых предлагается, по крайней мере, на первых пяти производственных сериях продукта.

Таблица 2

Вирусы мышей

  Группа                        Вирус                          Поражаемые                                                                виды животных   

I Хантавирус (Геморрагическая лихорадка с почечным

         сидромом) <>                                            М, К               Вирус лимфоцитарного хориоменингита (LCMV)                М                 Ротавирус крыс <>                                        К                 Реовирус типа 3 (reo 3) <>                              М, К               Вирус Сендай <>                                         М, К                                                                                      II   Вирус эктромелии (оспы белых мышей) <>                   М                 К вирус                                                   М                 Вирус крыс Килхема (KRV)                                  К                 Вирус лактат дегидрогеназы (LDH)                          М                 Мельчайший вирус мышей (MVM)                             М, К               Аденовирус мышей (MAV)                                    М                 Цитомегаловирус мышей (MCMV)                              М                 Вирус энцефаломиелита мышей (MEV,                                           Тейлора или GDVII)                                        М                 Вирус гепатита мышей (mhv)                                М                 Ротавирус мышей (EDIM)                                    М                 Вирус пневмонии мышей (PVM)                              М, К               Вирус полиомы                                             М                 Коронавирус крыс (RCV)                                    К                 Ретровирус <>                                           М, К               Вирус сиалодакриоаденита (SDA)                            К                 Тимический вирус                                          М                 Вирус Тулана (HI)K                                        К         

Примечание:

• М — мыши;
• К — крысы;
• в группу I включены вирусы, которые, согласно имеющимся фактам, способны инфицировать человека или приматов;
• в группу II включены вирусы, для которых не существует доказательств относительно их способности инфицировать человека, но которые, тем не менее, могут представлять потенциальную опасность, например, для лиц с иммунодефицитными состояниями;
• звездочкой <*> помечены вирусы, о которых известно, что они способны к репликации в клетках человеческого или обезьяньего происхождения в условиях in vitro

Таблица 3

Вирусы человека

Перечень вирусов

Вирус иммунодефицита человека (Типов 1 и 2)

Вирус Т — клеточной лейкемии человека (Типов I и II)

Цитомегаловирус

HHV6

Вирус Эпштейна-Барр

Вирус гепатита B

Вирус гепатита C

Приложение N 2

ТКАНИ ЧЕЛОВЕКА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ОЦЕНКЕ ПЕРЕКРЕСТНОЙ РЕАКТИВНОСТИ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ

Ниже приведен перечень тканей человека, используемых для иммуногистохимических или цитохимических исследований при оценке перекрестной реактивности моноклональных антител. Этот перечень должен отражать специфичность антител и особенности их использования. — Миндалины, тимус, лимфатические узлы. — Костный мозг, клетки крови.
— Легкие, печень, почки, желчный пузырь, селезенка, желудок, кишечник. — Поджелудочная железа, околоушная железа, щитовидная железа, паращитовидная железа, надпочечник, гипофиз. — Головной мозг, периферические нервы.
— Сердце, поперечно-полосатые мышцы.
— Яичник, яичко.
— Кожа.
— Кровеносные сосуды.

Приложение N 3

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛАХ

Моноклональные антитела — это антитела с определенной специфичностью, полученные из клонированных клеток или организмов животных. Они могут быть получены из «бессмертных» В-лимфоцитов, которые клонируют и выращивают в виде перевиваемой культуры (мышиные и человеческие моноклональные антитела), из линий клеток млекопитающих или бактерий, с введенной рекомбинантной ДНК (генно-инженерные моклональные антитела). 1. Моноклональные антитела мышиного происхождения Мышиные моноклональные антитела получают из гибридов, созданных путем слияния В-лимфоцитов иммунизированных мышей или крыс с клетками миеломы мышей. Основная проблема при терапевтическом использовании мышиных моноклональных антител у человека заключается в возможности формирования антител к иммуноглобулину мыши (человеческие антимышиные антитела, или НАМА — ответ) у реципиента. Это может вызывать побочные реакции и ограничивать длительность эффективного терапевтического воздействия моноклональных антител. Период полураспада мышиных моноклональных антител in vivo сравнительно короток. Для максимального снижения количества мышиного белка, вводимого пациенту, целесообразно использовать родительские миеломные линии клеток, которые сами не синтезируют иммуноглобулиновые цепи.

2. Человеческие моноклональные антитела Преимущество человеческих моноклональных антител, по сравнению с мышиными, заключается в том, что существует низкая вероятность формирования антител к ним у реципиента, однако анти-идиотипические и, возможно, антиаллотипические антитела могут продуцироваться. Они обладают полным спектром биологических функций, в частности такими, как функции, связанные с Fc-регионом, которые являются видоспецифическими. Существуют и другие преимущества, такие как выбор подкласса иммуноглобулинов со специфическими свойствами. Основная сложность в получении моноклональных антител человека связана с генерацией гибридомных линий с приемлемой стабильностью, поскольку нет удовлетворительного партнера для получения гибридомы на основе клеток миеломы человека. Также во многих случаях сложно получить антиген-сенсибилизированные лимфоциты, пригодные для слияния. Существует несколько альтернативных подходов для получения человеческих моноклональных антител: — слияние лимфоцитов человека (обычно извлеченных из периферической крови или лимфатических узлов) с клетками миеломы мышей или клетками гибридной миеломной линии человек-мышь. Эта процедура обычно схожа с гибридомной технологией, используемой для получения мышиных моноклональных антител, однако имеются некоторые технические проблемы, такие как более низкая эффективность слияния и потеря, в первую очередь человеческих хромосом. Указанный подход может рассматриваться как альтернативный из-за отсутствия подходящего партнера для слияния — миеломной линии человека; — трансформация лимфоцитов человека вирусом Эпштейна-Барр (EBV), указанная процедура использовалась многие годы для получения перевиваемых быстро растущих В-клеток человека;

• слияние В-лимфоцитов человека с линией лимфобластоидных В-клеток человека;
• слияние клеток линии EBV-трансформированных В-лимфоцитов человека с клетками линии миеломы мышей.3. Генно-инженерные моноклональные антитела Альтернативный подход для исключения НАМА — ответа и сокращения продолжительности эффективного действия терапии при использовании мышиных антител, а также многочисленных производственных проблем, связанных с продукцией человеческих моноклональных антител, заключается в получении так называемых химерных или гуманизированных моноклональных антител с использованием технологии рекомбинантной ДНК (рДНК) и методов экспрессии генов эукариот. Оба типа генно-инженерных моноклональных антител с использованием технологии рДНК содержат последовательности, присущие человеку. В химерных антителах различные домены тяжелых и легких цепей антитела человека замещаются таковыми, взятыми от антител грызунов (обычно крыс или мышей) и обладающими требуемой антигенной специфичностью. В гуманизированных антителах только три короткие гипервариабельные последовательности (регионы, определяющие комплементарность, или CDR’s) вариабельных доменов каждой цепи от антитела грызунов встраивают в вариабельный домен антитела человека, что обусловливает продуцирование мозаичных вариабельных регионов. Гуманизированные антитела содержат минимум последовательностей грызунов. Для экспрессии рекомбинантных генов моноклональных антител приемлемыми являются линии клеток млекопитающих, в частности линии миеломных клеток, не продуцирующие иммуноглобулины, способные к высокому уровню экспрессии генов экзогенных тяжелых и легких цепей и гликозилированию, сборке и секреции функционально активных антител. Генно-инженерные моноклональные антитела могут иметь преимущества в плане снижения иммуногенности, увеличения продолжительности периода полураспада в условиях in vivo в сочетании с высокой специфичностью и функциональной активностью. Определенные аспекты требований, предъявляемых к контролю химерных и гуманизированных антител на основе рекомбинантной ДНК, подобны требованиям контроля, которые указаны для продуктов, полученных с использованием технологии рекомбинантной ДНК. Эти требования контроля касаются, в частности, положения рДНК внутри клетки хозяина, регулирования экспрессии и стабильности экспрессирующей системы, процедуры очистки.

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ПИСЬМО

4 мая 2008 г.

N 192-ТГ

Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации в дополнение к письму Минздравсоцразвития России от 5 марта 2008 г. N 89-ТГ просит представить уточненную информацию по прилагаемым формам в срок до 15 мая 2008 г. по реквизитам: по электронной почте [email protected]; [email protected] и в установленном порядке в адрес Департамента фармацевтической деятельности, региональной и информационной политики по вопросам здравоохранения и социального развития Минздравсоцразвития России. Устные консультации по заполнению форм можно получить по телефонам Минздравсоцразвития России: 1. Рейхтман Татьяна Владимировна 8 (495) 627-24-96. 2. Марченкова Лариса Владимировна 8 (495) 627-29-36.

Министр
Т.ГОЛИКОВА

I. Обеспечение отдельных категорий граждан в рамках переданных полномочий по организации обеспечения лекарственными средствами отдельных категорий граждан за счет субвенций федерального бюджета субъектам Российской Федерации в 2008 году

1.1. Информация о численности граждан, имеющих право на получение государственной социальной помощи, предусмотренной пунктом 1 части 1 статьи 6.2. Федерального закона «О государственной социальной помощи», объеме денежных средств и показателях обеспеченности лекарственными средствами:

  Численность  Период  Число     Объем      Средняя   Количество Отпущено       граждан,           обратив-  выделенных стоимость рецептов,  лекарст-       имеющих            шихся за  средств по рецепта   по которым венных         право на           лекарст-  переданным по отпу-  отпущены   средств на    ДЛО, чел.           венными   полномочи- щенным    лекарст-   сумму,                            средства- ям, тыс.   лекарст-  венные     тыс. руб.                         ми, чел.  руб.       венным    средства,  гр. 5 x                                                средст-   шт.        гр. 6                                                  вам, руб.                                                                                                          1          2        3         4          5         6          7                                                                                                 Январь                                                                                                                                                  Февраль                                                                                                                                                 Март                                                                                                                                                    Итого                            X                            

• в гр. 1 указывается численность граждан, оставивших за собой право на получение государственной социальной помощи в виде набора социальных услуг в части лекарственного обеспечения на 2008 год в соответствии с данными отделения Пенсионного фонда Российской Федерации по состоянию на 01.10.2007;
• в гр. 3 указывается число граждан, обратившихся по месяцам 2008 года в ЛПУ за выпиской лекарственных средств в основании с показателями формы N 030-Р/у, утвержденной приказом Минздравсоцразвития России от 22.11.2004 N 255;
• в гр. 4 указывается объем финансовых средств федерального бюджета, предусмотренный на оплату необходимых лекарственных средств, предоставляемых в виде набора социальных услуг, направленных в виде субвенций в бюджеты субъектов Российской Федерации в январе, феврале, марте 2008 года;
• в гр. 5 указывается средняя стоимость рецепта в январе, феврале и марте 2008 года по отпущенным лекарственным средствам;
• в гр. 6 указывается количество рецептов, по которым отпущены лекарственные средства в январе, феврале и марте 2008 года;
• в гр. 7 указывается сумма, на которую отпущены лекарственные средства в январе, феврале и марте 2008 года.

1.2. Сведения о проведении аукционов и заключенных контрактах на закупку лекарственных средств для отдельных категорий граждан в рамках переданных полномочий в январе-марте 2008 года

   N   Объявлены аукционы      Заключены      Период, на    Не закупленные   Разница между    п/п                          контракты      который       лекарственные    начальной                                                    осуществле-    средства по     стоимостью                                                   на закупка     проведенным     лекарственных                                                по данному      аукционам      средств по                                                   лоту                           объявленным                                                                                 аукционам и           Коли-    Начальная  Коли-    Сумма                 Коли-    Сумма по  суммой                чество   стоимость  чество   заклю-                чество   начальной заключенных           наимено- лекарст-   наимено- ченных                наимено-   цене    контрактов и          ваний    венных     ваний    контрак-              ваний    аукциона  суммой                лекарст- средств по лекарст- тов (тыс.             лекарст-   (тыс.   незакупленных         венных   объявлен-  венных   рублей)               венных    рублей)  лекарственных         средств  ным аукци- средств                        средств            средств по            по МНН   онам (тыс. по МНН                         по МНН             начальной             (штук)   рублей)    (штук)                         (штук)             стоимости                                                                Гр. 1 -            аукционов гр.                                                            гр. 3              3 - гр. 5 -                                                                                 гр. 8 (тыс.                                                                                 рублей)                                                                                                       1      2         3         4         5          6         7         8           9         

1.

2.

• в гр. 2, 3 указываются количество наименований лекарственных средств по МНН и их начальная стоимость по всем проведенным аукционам;
• в гр. 4, 5 указываются количество наименований лекарственных средств по МНН и их стоимость по заключенным контрактам;
• в гр. 7 указываются количество наименований лекарственных средств по МНН, которые не были закуплены по проведенным аукционам;
• в гр. 8 указывается сумма средств, на которую не заключены государственные контракты по начальной стоимости лекарственных средств по объявленным аукционам;
• в гр. 9 указывается разница между начальной стоимостью лекарственных средств по объявленным аукционам и суммой заключенных контрактов и суммой незакупленных лекарственных средств по начальной стоимости аукционов (экономия финансовых средств в результате снижения цены на лекарственные средства по итогам аукциона).

1.3. Сведения о запросах котировок и заключенных контрактах на закупку лекарственных средств в январе-марте 2008 года

   N       Количество МНН,       Количество МНН по      Сумма заключенных     п/п   заявленных в запросах       заключенным            контрактов,                котировок, (шт.)         контрактам по          (тыс. рублей)                                     результатам запроса                                                           котировок, (шт.)                                                                                                         1              2                      3                      4            

1.

2.

1.4. Информация о расходах на закупки лекарственных средств для отдельных категорий граждан в январе-марте 2008 года

   N       Международное               Объем средств, затраченных            п/п     непатентованное                   на закупки, руб.                             название                                                                лекарственного        Всего              В том числе                       средства (МНН)                                                                  <*>                           аукцион        котировки                                                                                   1             2                   3           4               5          

• в гр. 2 указываются все МНН, включенные в приказ Минздравсоцразвития России от 18.09.2006 года N 665. Если по отдельным МНН закупки не производились, то в таком случае в гр. 3, 4, 5 ставится прочерк.

II. Сведения о Фактических расходах на обеспечение граждан лекарственными средствами

2006 г. 2007 г. 2008 г.

   Численность    Фактически     Численность     Фактически     Численность граждан,     Объем выделенных финансовых         граждан,      расходы за      граждан,       расходы за            (чел.)                средств, (тыс. руб.)           учтенных в    отпущенные в    учтенных в     отпущенные в                                                                Федеральном      2006 г.      Федеральном      2007 г.                                                                    регистре     лекарственные    регистре     лекарственные                                                                  (чел.)        средства        (чел.)         средства                                                                                 (тыс. руб.)                   (тыс. руб.)                                                                                                                                                                                                       всего   в том                 всего   в том    учтенных в   по видам       по            по видам                              числе по                      числе по  Федеральном   нозологий  переданным     нозологий <>,                             видам                         видам     регистре   <>, в том  полномочиям     в том числе                             нозологий                     нозологий                 числе        с                                                      <>                           <>                             01.01.2008                            на     на                     на     на                     на   обес- обес- за                обеспече-   за счет     01.10. 31.12.                 01.10. 31.12.                 01.10. пече- пече- счет              ние за     субъекта      2005   2006                   2006   2007                   2007  ние   ние   субъ-             счет феде-    РФ                                                                           за    за    екта              рального                                                                                   счет  счет  РФ                бюджета                                                                                    феде- феде-                                                                                                              раль- раль-       план  факт. план факт. план факт.                                                                      ного  ного         на   за 1   на  за 1   на  за 1                                                                       бюд-  бюд-        год   квар- год  квар- год  квар-                                                                      жета  жета              тал        тал        тал                                                                                                2008       2008                                                                                                                                          1      2      3       4       5      6      7       8       9     10    11    12     13    14   15   16    17   18    

<*> Гемофилия, муковисцидоз, гипофизарный нанизм, болезнь Гоше, миелолейкоз, рассеянный склероз, а также состояние после трансплантации органов и (или) тканей.

• в гр. 1 указывается численность граждан, оставивших за собой право на получение государственной социальной помощи в виде лекарственного обеспечения на 2006 года в соответствии с данными отделения Пенсионного фонда Российской Федерации на 01.10.2005 года;
• в гр. 2 указывается численность граждан, имеющих право на получение государственной социальной помощи в виде лекарственного обеспечения на конец 2006 года в соответствии с данными отделения Пенсионного фонда Российской Федерации;
• в гр. 3 указываются фактические расходы федерального бюджета на оплату счетов фарморганизаций за лекарственные средства, отпущенные в 2006 году;
• в гр. 4 указываются фактические расходы федерального бюджета на обеспечение лекарствами в 2006 году больных с определенными нозологиями;
• в гр. 5 указывается численность граждан, оставивших за собой право на получение государственной социальной помощи в виде лекарственного обеспечения на 2007 года в соответствии с данными отделения Пенсионного фонда Российской Федерации на 01.10.2006 года;
• в гр. 6 указывается численность граждан, имеющих право на получение государственной социальной помощи в виде лекарственного обеспечения на конец 2007 года в соответствии с данными отделения Пенсионного фонда Российской Федерации;
• в гр. 7 указываются фактические расходы федерального бюджета на оплату счетов фарморганизаций за лекарственные средства, отпущенные в 2007 году;
• в гр. 8 указываются фактические расходы федерального бюджета на обеспечение лекарствами в 2007 году больных определенными нозологиями;
• в гр. 9 указывается численность граждан, оставивших за собой право на получение государственной социальной помощи в виде лекарственного обеспечения на 2008 год в соответствии с данными отделения Пенсионного фонда Российской Федерации на 01.10.2007 года;
• в гр. 10 указывается численность граждан, имеющих право на получение государственной социальной помощи в виде лекарственного обеспечения на 01.04.2008 года в соответствии с данными отделения Пенсионного фонда Российской Федерации;
• в гр. 11 указывается численность граждан, обеспечение которых осуществляется за счет средств федерального бюджета по отдельным нозологиям;
• в гр. 12 указывается численность граждан, обеспечение которых осуществляется за счет средств субъекта РФ по отдельным нозологиям;
• в гр. 13 указывается объем финансовых средств, предусмотренный субъекту РФ на лекарственное обеспечение в 2008 году отдельных категорий граждан;
• в гр. 14 указывается объем финансовых средств, фактически выделенный субъекту РФ на лекарственное обеспечение отдельных категорий граждан в 1 квартале 2008 года;
• в гр. 15 указывается объем финансовых средств федерального бюджета, предназначенный на обеспечение лекарственными средствами больных отдельными нозологиями;
• в гр. 16 указывается объем финансовых средств федерального бюджета, фактически выделенный на обеспечение лекарственными средствами больных отдельными нозологиями в 1 квартале 2008 года;
• в гр. 17 указывается объем финансовых средств бюджета субъекта Российской Федерации, предназначенный на обеспечение лекарственными средствами больных отдельных нозологий в 2008 году;
• в гр. 18 указывается объем финансовых средств бюджета субъекта Российской Федерации, фактически выделенный на обеспечение лекарственными средствами больных отдельных нозологий в 1 квартале 2008 года.

III. Обеспечение лекарственными средствами по целевым программам в 2006-2008 годах

Наименование целевой 2006 2007 2008 программы субъекта Российской Федерации Численность Фактически Численность Фактически Численность Заплани- Численность Фактические

                         граждан,    израсхо-   граждан,    израсхо-   граждан,    рованные   граждан,      расходы                            обеспечен-  довано     обеспечен-  довано     подлежащих  денежные   обеспечен-    средств                            ных лекар-  средств    ных лекар-  средств    обеспечению средства   ных лекар-   субъекта                            ственными   бюджета    ственными   бюджета    лекарст-    субъекта   ственными   Российской                           средствами  субъекта   средствами  субъекта   венными     Российской средствами  Федерации,                           бесплатно,  Российской бесплатно,  Российской средствами  Федерации, бесплатно в    за 1                              чел.        Федерации, чел.        Федерации, бесплатно,  тыс. руб.  1 квартале    квартал                                        тыс. руб.              тыс. руб.  чел.                   2008 года,  2008 года,                                                                                                чел.         тыс. руб.   

I. Предупреждение и борьба с социально- значимыми заболеваниями, итого,

в том числе

1. Сахарный диабет
2. Туберкулез
3. ВИЧ-инфекция
4. Онкология
5. Инфекции, передаваемые половым путем
6. Вирусные гепатиты
7. Психические расстройства
8. Артериальная гипертония
9. Вакцинопрофилактика
10. Другие

ВСЕГО:

IV. Информация об обеспечении в 2006-2008 годах населения и учреждения здравоохранения лекарственными средствами и изделиями медицинского назначения с 50-процентной скидкой и бесплатно в соответствии с постановлением Правительства Российской Федерации от 30.07.1994 N 890

Группы населения, 2006 2007 2008 виды заболевания

                     Фактически    В том числе   Фактически  В том числе   Запла- Фактически                         израсходовано                израсхо-                  ниро-  израсходован-                         средств    Бес-   Отпуск  довано     Бес-   Отпуск  ванные ные средства                          бюджета    плат-  с 50%   средств    плат-  с 50%   сред-  бюджета                              субъекта    ный    скидкой бюджета    ный    скидкой ства в субъекта РФ                         Российской   отпуск         субъекта   отпуск         бюдже- по состоянию                        Федерации,                  Российской                те     на 01.04.2008                          всего,                   Федерации,                субъ-  года.                                тыс. руб.                  всего,                    екта   В том числе                                                     тыс. руб.                 РФ,                                                                                              всего, Бес-   Отпуск                                                                             тыс.   плат-  с 50%                                                                              руб.   ный    скидкой                                                                                   отпуск                                                                                                                    1               2         3       4        5        6       7      8      9      10     

1. Инвалиды ВОВ, боевых действий и приравненные
2. Участники ВРВ
3. Дети-инвалиды
4. Дети первых трех лет жизни
5. Дети из многодетных семей в возрасте до 6 лет
6. Другие

Категории заболеваний

1. Бронхиальная астма
2. Диабет
3. Онкологические заболевания
4. Туберкулез
5. Шизофрения и эпилепсия
6. Психичесие заболевания
7. Другие

ВСЕГО

V. Обеспечение лекарственными средствами при определенных заболеваниях

5.1. Объем лекарственных средств на лечение онкологических больных

   N       МНН (ТН)        2006 г.       2007 г.       2008 г.       1 квартал      п/п                    (факт) тыс.   (факт) тыс.     (план),     2008 г. (факт)                             руб.          руб.        тыс. руб.      тыс. руб.                                                                                                              Всего В т.ч.  Всего В т.ч.  Всего  В т.ч.  Всего  В т.ч.                                за счет       за счет        за счет        за счет                               средств       средств        средств        средств                               феде-         феде-          феде-          феде-                                 раль-         раль-          раль-          раль-                                 ного          ного           ного           ного                                  бюджета       бюджета        бюджета        бюджета                               по про-       по про-        по про-        по про-                               грамме        грамме         грамме         грамме                                ДЛО           ДЛО            ДЛО            ДЛО      

1. Золеандровая кислота (Зомета)
2. Памидроновая кислота (Аредиа)
3. Анастрозол (Армидекс)
4. Эпоэтин бета (Рекомон)
5. Трастузумаб (Герпецетин)
6. Темозоломид (Темодал)
7. Паклитаксел (Абитаксел)
8. Бикалутамид (Касодекс)
9. Тамсулозин (Омник)
10. Оксалиплатин (Элоксатин)
11. Капецитабин (Кселода)
12. Бевацизумаб (Авастин)
13. Гемцитабин (Гемзар)
14. Гозерелин (Золадекс)
15. Эксаместан (Аромазин)
16. Клодроновая кислота (Бонефос)
17. Паклитаксел (Таксол)
18. Паклитаксел (Паклитакс)
19. Паклитаксел (Паксен)
20. Паклитаксел (Интаксел)
21. Лепрозол (Фемара)
22. Винорелбин (Винкарельбин)
23. Филграстим (Нейпоген)
24. Ленограстим (Граноцит)

5.2. Объем финансовых средств на лечение бронхиальной астмы

   N      МНН (ТН)          2006 г.         2007 г.     2008 г. (план),    1 квартал       п/п                        (факт),        (факт),        тыс. руб.     2008 г. (факт)                             тыс. руб.       тыс. руб.                       тыс. руб.                                                                                                                      Всего В т.ч.    Всего В т.ч.    Всего В т.ч.    Всего  В т.ч.                                  за счет         за счет         за счет          за счет                                 средств         средств         средств          средств                                 федераль-       федераль-       федераль-        федераль-                               ного            ного            ного             ного                                    бюджета         бюджета         бюджета          бюджета                                 по              по              по               по                                      программе       программе       программе        программе                               ДЛО             ДЛО             ДЛО              ДЛО        

1. Салметерол+ Флутиказон (Серетид)
2. Ипратропия бромид+ Фенотерол (Беродуал)
3. Беклометазон (Беклазон)
4. Тиотропия бромид (Спирива)
5. Фенотерол (Беротек)
6. Формотерол+ Будесонид (Симбикорт)
7. Флутиказон (Фликсотид)
8. Формотерол (Форадил)
9. Сальбутамол (Саламол)

5.3. Объем финансовых средств на лечение сахарного диабета

   N      МНН (ТН)      2006 г. (факт), 2007 г. (факт),  2008 г. (план),     1 квартал       п/п                      тыс. руб.       тыс. руб.        тыс. руб.      2008 г. (факт)                                                                               тыс. руб.                                                                                                                       Всего В т.ч.     Всего В т.ч.     Всего В т.ч.     Всего В т.ч.                                  за счет          за счет          за счет          за счет                                 средств          средств          средств          средств                                 федераль-        федераль-        федераль-        федераль-                               ного             ного             ного             ного                                    бюджета          бюджета          бюджета          бюджета                                 по про-          по про-          по про-          по про-                                 грамме ДЛО       грамме ДЛО       грамме ДЛО       грамме ДЛО  

1. Инсулин аспарат двухфазный (НовоМикс)
2. Инсулин растворимый (чел. генноинженерный) (Инсуран Р)
3. Инсулин двухфазный (чел. генноинженерный) (Микстард)
4. Инсулин детемир (Левемир)
5. Инсулин растворимый (чел. генноинженерный) (Биосулин Р)
6. Инсулин растворимый (чел. генноинженерный) (Гансулин Р)
7. Инсулин аспарат (Новорапид)
8. Инсулин растворимый (чел. генноинженерный) (Актрапид)
9. Инсулин лизпро (Хумалог)
10. Инсулин-изофан (чел. генноинженерный) (Протафан)
11. Инсулин гларгин (Лантус)
12. Инсулин-цинк (свиного моно- компонентного) комб. (Монотард)
13. Инсулин растворимый (чел. генноинженерный) (Химулин)
14. Инсулин растворимый (чел. генноинженерный) (Инсуман)

5.4. Объем финансовых средств на лечение сахарного диабета II типа

N МНН (ТН) 2006 г. (факт), 2007 г. (факт), 2008 г. (план), 1 квартал

  п/п                  тыс. руб.       тыс. руб.       тыс. руб.    2008 г. (факт)                                                                         тыс. руб.                                                                                                            Всего В т.ч.    Всего В т.ч.    Всего В т.ч.    Всего В т.ч.                              за счет         за счет         за счет         за счет                             средств         средств         средств         средств                             федераль-       федераль-       федераль-       федераль-                           ного            ного            ного            ного                                бюджета         бюджета         бюджета         бюджета                             по про-         по про-         по про-         по про-                             грамме          грамме          грамме          грамме                              ДЛО             ДЛО             ДЛО             ДЛО        

1. Метформин (Глюкофаж)
2. Глипемепирид (Амарил)
3. Гликлазид (Диабетон MB)
4. Метформин (Сиофор)

5.5. Объем финансовых средств на лечение несахарного диабета

N МНН (ТН) 2006 г. (факт), 2007 г. (факт), 2008 г. (план), 1 квартал

  п/п                тыс. руб.       тыс. руб.       тыс. руб.    2008 г. (факт)                                                                       тыс. руб.                                                                                                        Всего В т.ч.    Всего В т.ч. за Всего В т.ч.    Всего В т.ч.                            за счет         счет            за счет         за счет                           средств         средств         средств         средств                           федераль-       федераль-       федераль-       федераль-                         ного            ного            ного            ного                              бюджета         бюджета         бюджета         бюджета                           по про-         по про-         по про-         по про-                           грамме          грамме          грамме          грамме                            ДЛО             ДЛО             ДЛО             ДЛО        

1. Демопрессин (Минирин)

5.6. Объем финансовых средств на лечение ревматоидного артрита

N МНН (ТН) 2006 г. (факт), 2007 г. (факт), 2008 г. (план), 1 квартал

  п/п                тыс. руб.       тыс. руб.       тыс. руб.     2008 г. (факт)                                                                      тыс. руб.                                                                                                        Всего В т.ч.    Всего В т.ч.    Всего В т.ч.    Всего В т.ч.                            за счет         за счет         за счет         за счет                           средств         средств         средств         средств                           федераль-       федераль-       федераль-       федераль-                         ного            ного            ного            ного                              бюджета         бюджета         бюджета         бюджета                           по про-         по про-         по про-         по про-                           грамме          грамме          грамме          грамме                            ДЛО             ДЛО             ДЛО             ДЛО        

1. Инфликсимаб (Ремикейд)
2. Мелоксикам (Мевалис)

5.7. Объем финансовых средств на лечение психотических состояний

N МНН (ТН) 2006 г. (факт), 2007 г. (факт), 2008 г. (план), 1 квартал

  п/п                тыс. руб.       тыс. руб.       тыс. руб.    2008 г. (факт)                                                                       тыс. руб.                                                                                                        Всего В т.ч.    Всего В т.ч.    Всего В т.ч.    Всего В т.ч.                            за счет         за счет         за счет         за счет                           средств         средств         средств         средств                           федераль-       федераль-       федераль-       федераль-                         ного            ного            ного            ного                              бюджета         бюджета         бюджета         бюджета                           по про-         по про-         по про-         по про-                           грамме          грамме          грамме          грамме                            ДЛО             ДЛО             ДЛО             ДЛО        

1. Респеридон (Рисполепт)
2. Кветиапин (Сероквель)

5.8. Объем финансовых средств на лечение артериальной гипертензии

   N           МНН (ТН)             2006 г.       2007 г.        2008 г.      п/п                               (факт),       (факт),       (план ),                                       тыс. руб.     тыс. руб.      тыс. руб.                                                                                                                всего  в том  всего   в том  всего  в том                                          числе          числе         числе                                          на ДЛО        на ДЛО         на ДЛО  

1. Эналаприл+Гидрохлоротиазид (Энап)
2. Индапамид (Арифон)
3. Лизиноприл (Диротон)
4. Амлодепин (Амлотоп)
5. Лизиноприл (Лизиноприл)
6. Амлодепин (Норвакс)
7. Периндоприл+Индапамид (Нолипрел)
8. Эналаприл (Эналаприл)
9. Соматропин (Нормодипин)
10. Нифедипин (Кордипин)
11. Метопролол (Беталок)
12. Фозиноприл (Моноприл)