Фармакопейная статья «Индапамид. ФС.2.1.0017.15» («Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII издание. Том III») Фармакопейная статья «Дроперидол. ФС.2.1.0016.15» («Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII издание. Том III») Фармакопейная статья «Диоксидин. ФС.2.1.0015.15» («Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII издание. Том III»)
В соответствии с Приказом Минздрава России от 29.10.2015 N 771 данный документ введен в действие с 1 января 2016 года.
Примечание.
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/feml, и разделен в Информационном банке на отдельные фармакопейные статьи. Текст документа
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Индапамид
Индапамид
Indapamidum
ФС.2.1.0017.15
Взамен ФС 42-0303-08
N-[(2RS)-2-Метил-2,3-Дигидро-1H-индол-1-ил]-3-сульфамоил-4-хлорбензамид
Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% индапамида C16H16ClN3O3S в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. Растворимость. Растворим в спирте 96%, очень мало растворим в хлороформе, практически нерастворим в воде. Подлинность.
1. ИК-спектр. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области частот от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца индапамида. 2. УФ-спектр. Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,001% раствора субстанции в спирте 96% в области длин волн от 220 до 350 нм должен иметь максимум поглощения и плечи при тех же длинах волн, что и спектр аналогичного раствора стандартного образца индапамида (соответственно при 242 нм, при 279 нм и 287 нм). Угол вращения. От — 0,02 до + 0,02° (1% раствор субстанции в спирте 96%, ОФС «Поляриметрия»). Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях, описанных в разделе «Количественное определение». Вводят в хроматограф по 10 мкл испытуемого и каждого из стандартных растворов. Время регистрации хроматограммы испытуемого раствора должно не менее чем в 2,5 раза превышать время удерживания основного пика. Чувствительность настраивают таким образом, чтобы высота основного пика на хроматограмме стандартного раствора B была не менее 15% полной шкалы прибора. На хроматограмме стандартного раствора D разрешение (R) между пиком индапамида и метилнитрозоиндолина должно быть не менее 4,0; на хроматограмме стандартного раствора B для пика индапамида отношение сигнал/шум должно быть не менее 6. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика примеси N-(2-метил-1H-индол-1-ил)-3-сульфамоил-4-хлорбензамида не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме стандартного раствора A (не более 0,3%); площадь любого дополнительного пика не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме стандартного раствора B (не более 0,1%); сумма площадей всех дополнительных пиков на хроматограмме испытуемого раствора не должна более чем в 5 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме стандартного раствора B (не более 0,5%). Не учитывают пики, площадь которых составляет менее половины площади основного пика на хроматограмме стандартного раствора B (0,05%). Метилнитрозоиндолин. Определение проводят методом ВЭЖХ. Растворы защищают от света и используют сразу лее после приготовления или хранят при температуре 4 °С не более суток. Буферный раствор pH 2,8. 1,5 г триэтиламина растворяют в 900 мл воды, прибавляют фосфорную кислоту концентрированную до pH и разбавляют водой до объема 1000 мл. Подвижная фаза. Ацетонитрил-тетрагидрофуран-буферный раствор pH 2,8 (7:20:73). Раствор метилнитрозоиндолина. Около 1,25 мг (точная навеска) стандартного образца метилнитрозоиндолина [(2RS)-2-метил-1-нитрозо-2,3-дигидро-1H-индол] растворяют в ацетонитриле и разбавляют тем же растворителем до объема 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора разбавляют ацетонитрилом до объема 100 мл. Раствор сравнения. 0,025 г субстанции растворяют в 1,0 мл раствора метилнитрозоиндолина и разбавляют водой до объема 10 мл. Полученный раствор выдерживают в течение 1 ч при температуре 4 °С и фильтруют. Испытуемый раствор. 0,025 г субстанции растворяют в 1,0 мл ацетонитрил а и разбавляют водой до объема 10,0 мл. Полученный раствор выдерживают в течение 1 ч при температуре 4 °С и фильтруют. Хроматографические условия.
Колонка
15 см x 0,46 см заполненная октадецилсиликагелем (С18), размер частиц 5 мкм; Скорость подвижной фазы
1,4 мл/мин;
Температура колонки
30 °С;
Детектор
спектрофотометрический, 305 нм;
Объем вводимой пробы
100 мкл.
Пригодность хроматографической системы. Хроматографируют раствор сравнения. Хроматографическая система считается пригодной, если коэффициент p/v (отношение высоты пика метилнитрозоиндолина к высоте нижней точки кривой, соединяющей пик метилнитрозоиндолина с пиком индапамида) составляет не менее 6,7; отношение сигнал-шум для пика метилнитрозоиндолина не менее 3. Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика метилнитрозоиндолина должна быть не более разности площадей пиков метилнитрозоиндолина на хроматограммах раствора сравнения и испытуемого раствора (0,0005%). Вода. Не более 3,0% (ОФС «Определение воды»). Около 0,1 г (точная навеска) субстанции растворяют в 10 мл смеси хлороформ-метанол (9:1) и титруют реактивом К.Фишера. Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции. Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы» в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции (ОФС «Сульфатная зола»). Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители». Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота». Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ. Растворы защищают от света и используют сразу же после приготовления или хранят при температуре 4 °С. Раствор натрия эдетата. 0,2 г натрия эдетата растворяют в воде и доводят объем раствора водой до 1000 мл. Подвижная фаза. Уксусная кислота ледяная-ацетонитрил-метанол-раствор натрия эдетата (0,1:17,5:17,5:65). Испытуемый раствор. Около 0,05 г (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в 17,5 мл смеси ацетонитрил-метанол (1:1), доводят объем раствором натрия эдетата до метки и перемешивают. Стандартный раствор A. Около 30 мг (точная навеска) стандартного образца примеси N-(2-метилиндол-1-ил)-3-сульфамоил-4-хлорбензамида помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 35 мл смеси ацетонитрил-метанол (1:1), доводят объем раствором натрия эдетата до метки и перемешивают. 1,0 мл полученного раствора переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 35 мл смеси ацетонитрил-метанол (1:1), доводят объем раствором натрия эдетата до метки и перемешивают. Стандартный раствор B. 1,0 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора смесью ацетонитрил-метанол-раствор натрия эдетата (17,5:17,5:65) до метки и перемешивают. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора смесью ацетонитрил-метанол-раствор натрия эдетата (17,5:17,5:65) до метки и перемешивают. Стандартный раствор C. Около 0,05 г (точная навеска) стандартного образца индапамида помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в 17,5 мл смеси ацетонитрил-метанол (1:1), доводят объем раствора раствором натрия эдетата до метки и перемешивают. Стандартный раствор D. Около 0,025 г (точная навеска) стандартного образца индапамида и около 0,045 г (точная навеска) стандартного образца метилнитрозоиндолина помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в 17,5 мл смеси ацетонитрил-метанол (1:1), доводят объем раствора раствором натрия эдетата до метки и перемешивают. Хроматографические условия.
Колонка
20 см x 0,46 см заполненная октадецилсиликагелем (С18), размер частиц 5 мкм; Скорость подвижной фазы
2,0 мл/мин;
Температура колонки
40 °С;
Детектор
спектрофотометрический, 254 нм;
Объем вводимой пробы
10 мкл
Колонку уравновешивают подвижной фазой до достижения стабильной базовой линии. Хроматографируют испытуемый раствор и стандартный раствор C, время удерживания основного пика индапамида должно быть около 10 мин. Время регистрации хроматограммы должно не менее чем в 2 раза превышать время удерживания пика индапамида. Относительное стандартное отклонение площади пика индапамида должно быть не более 2,0%; фактор асимметрии пика индапамида должен быть не более 2,0; эффективность хроматографической колонки, рассчитанная по пику индапамида, должна быть не менее 5000 теоретических тарелок. Содержание индапамида C16H16ClN3O3S в субстанции в пересчете на безводное, свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:
,
где: S — площадь пика индапамида на хроматограмме испытуемого раствора; S0 — площадь пика индапамида на хроматограмме стандартного раствора C; a0 — навеска стандартного образца индапамида, г; a — навеска субстанции, г;
W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %; P — содержание C16H16ClN3O3S в стандартном образце, %.
Хранение. В хорошо укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.
В соответствии с Приказом Минздрава России от 29.10.2015 N 771 данный документ введен в действие с 1 января 2016 года.
Примечание.
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/feml, и разделен в Информационном банке на отдельные фармакопейные статьи. Текст документа
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Дроперидол
Дроперидол
Droperidolum
ФС.2.1.0016.15
Взамен ФС 42-3185-95;
Взамен ГФ XII, ч. 1, ФС 42-0234-07
1-{1-[4-Оксо-4-(4-фторфенил)бутил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил}-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
Содержит не менее 99,0% и не более дроперидола 101,0% C22H22FN3O2 в пересчете на сухое и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
Описание. От белого до желтовато-коричневого цвета аморфный или микрокристаллический порошок. На воздухе и на свету темнеет. Проявляет полиморфизм. Растворимость. Растворим в хлороформе, мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде. Подлинность. 1. ИК-спектр. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области частот от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать рисунку спектра дроперидола (Приложение). 2. УФ-спектр. 0,025 мг субстанции растворяют в 100 мл 0,0015% раствора винной кислоты. 1 мл полученного раствора разбавляют 0,0015% раствором винной кислоты до 10 мл. Ультрафиолетовый спектр полученного раствора в области длин волн от 230 до 300 нм должен иметь максимумы поглощения при 247 нм и 276 нм. 3. Качественная реакция. 0,5 мл 1% раствора калия хромата в серной кислоте концентрированной нагревают в пробирке на водяной бане в течение 5 мин. Раствор легко смачивает стенки пробирки, не оставляя масляных капель. Прибавляют 0,01 г субстанции и снова нагревают в течение 5 мин; раствор не должен смачивать стенки пробирки, оставаясь в виде масляных капель. Температура плавления. От 147 до 151 °С (ОФС «Температура плавления», метод 1, в интервале 3 °С). Субстанцию предварительно сушат в течение 4 ч при температуре 70 °С и остаточном давлении 20 мм рт. ст. Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 20 мл метиленхлорида должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»). Цветность раствора. Окраска раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», не должна превышать эталон BY5 (ОФС «Степень окраски жидкостей»). Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ. Испытуемый раствор. Около 0,1 г субстанции (точная навеска) помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяют в диметилформамиде и доводят объем до метки тем же растворителем. Раствор сравнения. 1,0 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора диметилформамидом до метки. 5,0 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл и доводят объем раствора диметилформамидом до метки. Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. 0,0025 г субстанции и 0,0025 г стандартного образца бенперидола (1-[1-[4-оксо-4-(4-фторфенил)бутил]пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он) помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в диметилформамиде и доводят раствор до метки тем же растворителем. Хроматографические условия.
Колонка
15 x 0,46 см с октадецилсилил силикагелем (С18), 5 мкм; Подвижная фаза (ПФ)
А: ацетонитрил
В: 1% раствор тетрабутиламмония сульфата; Градиентный режим
Время, мин
ПФ А, %
ПФ В, %
0-15
0 => 40
100 => 60
15-20
40
60
20-25
40 => 0
60 => 100
Скорость потока
1,0 мл/мин;
Детектор
спектрофотометрический, 275 нм;
Объем пробы
10 мкл.
Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Время удерживания пика дроперидола около 7 мин. Разрешение (R) между пиками дроперидола и бенперидола должно быть не менее 2,0. Хроматографируют раствор сравнения и испытуемый раствор. Площадь пика любой примеси на хроматограмме испытуемого раствора должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,25%); сумма площадей всех пиков примесей должна быть не более удвоенной площади пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%). Не учитывают пики, площадь которых менее 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения. Хлориды. Не более 0,02% (ОФС «Хлориды»). 1 г субстанции встряхивают в течение 5 мин с 19 мл воды и 1 мл азотной кислоты разведенной 16% и фильтруют. Для анализа отбирают 2 мл фильтрата, разведенные водой до 10 мл. Сульфаты. Не более 0,02% (ОФС «Сульфаты»). Для анализа отбирают 10 мл фильтрата, полученного в испытании на «Хлориды». Примечание. Разделы «Хлориды» и «Сульфаты» вводят при необходимости в зависимости от способа получения.
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют около 0,5 г (точная навеска) субстанции. Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции. Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы» в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции (ОФС «Сульфатная зола»). Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители». Бактериальные эндотоксины. Не более 8,3 ЕЭ на мг дроперидола (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). 10 мг субстанции растворяют в 4 мл 0,15% раствора винной кислоты для получения исходного раствора с концентрацией 2,5 мг/мл, а затем разводят в воде для ЛАЛ-теста не менее чем в 100 раз. Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота». Количественное определение. Около 0,24 г (точная навеска) субстанции растворяют в 50 мл смеси уксусной кислоты ледяной и метилэтилкетона (1:7) и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до зеленого окрашивания (индикатор — 0,2 мл 0,2% раствора нафтолбензеина). Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 37,94 мг дроперидола C22H22FN3O2. Хранение. В плотно укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.
В соответствии с Приказом Минздрава России от 29.10.2015 N 771 данный документ введен в действие с 1 января 2016 года.
Примечание.
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/feml, и разделен в Информационном банке на отдельные фармакопейные статьи. Текст документа
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Диоксидин
Диоксидин
Dioxydinum
ФС.2.1.0015.15
Взамен ФС 42-2308-97
2,3-Ди(гидроксиметил)хиноксалин-1,4-диоксид
Содержит не менее 99,0% диоксидина C10H10N2O4 в пересчете на сухое вещество.
Описание. Зеленовато-желтый кристаллический порошок. Под действием света разлагается. Растворимость. Мало растворим в воде, мало и медленно растворим в спирте 96% и хлороформе. Подлинность.
1. ИК-спектр. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области частот от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать рисунку спектра диоксидина (Приложение). 2. УФ-спектр. Ультрафиолетовый спектр поглощения свежеприготовленного 0,0005% раствора субстанции в спирте 96% в области длин волн от 220 до 280 нм должен иметь максимумы поглощения при 235 нм и 266 нм и минимум поглощения при 250 нм; в области от 340 до 400 нм должен иметь максимум поглощения при 382 нм. 3. Качественная реакция. К 0,02 г субстанции прибавляют 2 мл 1 М раствора натрия гидроксида и нагревают; должно появиться красное окрашивание. Температура плавления. От 169 до 172 °С (ОФС «Температура плавления»). Скорость подъема температуры 2 °С/мин; субстанцию предварительно сушат при температуре 80 °С в течение 2 ч. <> Прозрачность раствора. 0,1 г субстанции растворяют в 10 мл воды при нагревании до 30 °С и охлаждают. Раствор должен выдерживать сравнение с эталоном I (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»). pH. От 5,8 до 7,0 (1% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3). Родственные примеси. Определение проводят методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). Испытуемый раствор. 0,01 г субстанции растворяют в 1 мл смеси метанол-вода (2:3). Раствор сравнения А. 1 мл испытуемого раствора разбавляют смесью метанол-вода (2:3) до 100 мл. Раствор сравнения Б. 0,01 г хиноксидина (2,3-ди[(ацетилокси)метил]хиноксалин-1,4-диоксида) растворяют в 100 мл хлороформа. На линию старта пластинки со слоем силикагеля 60 F254 в токе холодного воздуха наносят 50 мкл (500 мкг) испытуемого раствора, 50 мкл (5 мкг) и 20 мкл (2 мкг) раствора сравнения А, 10 мкл (1 мкг) раствора сравнения Б и в общую точку 20 мкл (2 мкг) раствора сравнения А и 10 мкл (1 мкг) раствора сравнения Б. Пластинку с нанесенными пробами помещают в камеру со смесью растворителей хлороформ-спирт 96% (19:1) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт растворителей пройдет около 80-90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе в течение 10 мин и просматривают в УФ-свете при 254 нм. Пятно примеси на хроматограмме испытуемого раствора, находящееся на уровне пятна хиноксидина, по величине и интенсивности поглощения не должно превышать пятно на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,2%). Суммарное содержание хиноксидина и других примесей, оцененное по величине и интенсивности поглощения их пятен на хроматограмме испытуемого раствора в сравнении с пятнами на хроматограммах раствора сравнения А, не должно превышать 1%. Результаты испытания считаются достоверными, если на хроматограмме общей точки нанесения раствора сравнения А (2 мкг) и раствора сравнения Б (1 мкг) наблюдаются 2 четких пятна. Галогены. Не более 0,02% (ОФС «Хлориды»). Определение проводят используя раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора». Потеря в массе при высушивании. Не более 1,5%. Около 0,5 г (точная навеска) субстанции сушат при температуре от 75 до 80 °С до постоянной массы. Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции. Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы» в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции (ОФС «Сульфатная зола»). Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители». <> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,5 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции (концентрация 10 мг/мл) при нагревании до 37 °С, а затем разбавляют его не менее чем в 2 раза. Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота». Количественное определение. Около 0,15 г (точная навеска) субстанции, растертой и предварительно высушенной при температуре от 75 до 80 °С до постоянной массы, помещают в коническую колбу вместимостью 50 мл, смешивают с 50 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до появления чисто-желтого окрашивания (индикатор — 0,3 мл 0,1% раствора кристаллического фиолетового) или потендиометрически. По мере прибавления титранта субстанция растворяется. Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 22,22 мг диоксидина C10H10N2O4. Хранение. В защищенном от света месте.
<*> Контроль по показателям качества «Прозрачность раствора» и «Бактериальные эндотоксины» проводят в субстанциях, предназначенных для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.
