В соответствии с Приказом Минздрава России от 29.10.2015 N 771 данный документ введен в действие с 1 января 2016 года.
Примечание.
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/feml, и разделен в Информационном банке на отдельные фармакопейные статьи. Текст документа
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Индапамид
Индапамид
Indapamidum
ФС.2.1.0017.15
Взамен ФС 42-0303-08
N-[(2RS)-2-Метил-2,3-Дигидро-1H-индол-1-ил]-3-сульфамоил-4-хлорбензамид
Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% индапамида C16H16ClN3O3S в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. Растворимость. Растворим в спирте 96%, очень мало растворим в хлороформе, практически нерастворим в воде. Подлинность.
1. ИК-спектр. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области частот от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца индапамида. 2. УФ-спектр. Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,001% раствора субстанции в спирте 96% в области длин волн от 220 до 350 нм должен иметь максимум поглощения и плечи при тех же длинах волн, что и спектр аналогичного раствора стандартного образца индапамида (соответственно при 242 нм, при 279 нм и 287 нм). Угол вращения. От – 0,02 до + 0,02° (1% раствор субстанции в спирте 96%, ОФС “Поляриметрия”). Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях, описанных в разделе “Количественное определение”. Вводят в хроматограф по 10 мкл испытуемого и каждого из стандартных растворов. Время регистрации хроматограммы испытуемого раствора должно не менее чем в 2,5 раза превышать время удерживания основного пика. Чувствительность настраивают таким образом, чтобы высота основного пика на хроматограмме стандартного раствора B была не менее 15% полной шкалы прибора. На хроматограмме стандартного раствора D разрешение (R) между пиком индапамида и метилнитрозоиндолина должно быть не менее 4,0; на хроматограмме стандартного раствора B для пика индапамида отношение сигнал/шум должно быть не менее 6. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика примеси N-(2-метил-1H-индол-1-ил)-3-сульфамоил-4-хлорбензамида не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме стандартного раствора A (не более 0,3%); площадь любого дополнительного пика не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме стандартного раствора B (не более 0,1%); сумма площадей всех дополнительных пиков на хроматограмме испытуемого раствора не должна более чем в 5 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме стандартного раствора B (не более 0,5%). Не учитывают пики, площадь которых составляет менее половины площади основного пика на хроматограмме стандартного раствора B (0,05%). Метилнитрозоиндолин. Определение проводят методом ВЭЖХ. Растворы защищают от света и используют сразу лее после приготовления или хранят при температуре 4 °С не более суток. Буферный раствор pH 2,8. 1,5 г триэтиламина растворяют в 900 мл воды, прибавляют фосфорную кислоту концентрированную до pH и разбавляют водой до объема 1000 мл. Подвижная фаза. Ацетонитрил-тетрагидрофуран-буферный раствор pH 2,8 (7:20:73). Раствор метилнитрозоиндолина. Около 1,25 мг (точная навеска) стандартного образца метилнитрозоиндолина [(2RS)-2-метил-1-нитрозо-2,3-дигидро-1H-индол] растворяют в ацетонитриле и разбавляют тем же растворителем до объема 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора разбавляют ацетонитрилом до объема 100 мл. Раствор сравнения. 0,025 г субстанции растворяют в 1,0 мл раствора метилнитрозоиндолина и разбавляют водой до объема 10 мл. Полученный раствор выдерживают в течение 1 ч при температуре 4 °С и фильтруют. Испытуемый раствор. 0,025 г субстанции растворяют в 1,0 мл ацетонитрил а и разбавляют водой до объема 10,0 мл. Полученный раствор выдерживают в течение 1 ч при температуре 4 °С и фильтруют. Хроматографические условия.
Колонка
15 см x 0,46 см заполненная октадецилсиликагелем (С18), размер частиц 5 мкм; Скорость подвижной фазы
1,4 мл/мин;
Температура колонки
30 °С;
Детектор
спектрофотометрический, 305 нм;
Объем вводимой пробы
100 мкл.
Пригодность хроматографической системы. Хроматографируют раствор сравнения. Хроматографическая система считается пригодной, если коэффициент p/v (отношение высоты пика метилнитрозоиндолина к высоте нижней точки кривой, соединяющей пик метилнитрозоиндолина с пиком индапамида) составляет не менее 6,7; отношение сигнал-шум для пика метилнитрозоиндолина не менее 3. Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика метилнитрозоиндолина должна быть не более разности площадей пиков метилнитрозоиндолина на хроматограммах раствора сравнения и испытуемого раствора (0,0005%). Вода. Не более 3,0% (ОФС “Определение воды”). Около 0,1 г (точная навеска) субстанции растворяют в 10 мл смеси хлороформ-метанол (9:1) и титруют реактивом К.Фишера. Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС “Сульфатная зола”). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции. Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС “Тяжелые металлы” в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции (ОФС “Сульфатная зола”). Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС “Остаточные органические растворители”. Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС “Микробиологическая чистота”. Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ. Растворы защищают от света и используют сразу же после приготовления или хранят при температуре 4 °С. Раствор натрия эдетата. 0,2 г натрия эдетата растворяют в воде и доводят объем раствора водой до 1000 мл. Подвижная фаза. Уксусная кислота ледяная-ацетонитрил-метанол-раствор натрия эдетата (0,1:17,5:17,5:65). Испытуемый раствор. Около 0,05 г (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в 17,5 мл смеси ацетонитрил-метанол (1:1), доводят объем раствором натрия эдетата до метки и перемешивают. Стандартный раствор A. Около 30 мг (точная навеска) стандартного образца примеси N-(2-метилиндол-1-ил)-3-сульфамоил-4-хлорбензамида помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 35 мл смеси ацетонитрил-метанол (1:1), доводят объем раствором натрия эдетата до метки и перемешивают. 1,0 мл полученного раствора переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 35 мл смеси ацетонитрил-метанол (1:1), доводят объем раствором натрия эдетата до метки и перемешивают. Стандартный раствор B. 1,0 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора смесью ацетонитрил-метанол-раствор натрия эдетата (17,5:17,5:65) до метки и перемешивают. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора смесью ацетонитрил-метанол-раствор натрия эдетата (17,5:17,5:65) до метки и перемешивают. Стандартный раствор C. Около 0,05 г (точная навеска) стандартного образца индапамида помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в 17,5 мл смеси ацетонитрил-метанол (1:1), доводят объем раствора раствором натрия эдетата до метки и перемешивают. Стандартный раствор D. Около 0,025 г (точная навеска) стандартного образца индапамида и около 0,045 г (точная навеска) стандартного образца метилнитрозоиндолина помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в 17,5 мл смеси ацетонитрил-метанол (1:1), доводят объем раствора раствором натрия эдетата до метки и перемешивают. Хроматографические условия.
Колонка
20 см x 0,46 см заполненная октадецилсиликагелем (С18), размер частиц 5 мкм; Скорость подвижной фазы
2,0 мл/мин;
Температура колонки
40 °С;
Детектор
спектрофотометрический, 254 нм;
Объем вводимой пробы
10 мкл
Колонку уравновешивают подвижной фазой до достижения стабильной базовой линии. Хроматографируют испытуемый раствор и стандартный раствор C, время удерживания основного пика индапамида должно быть около 10 мин. Время регистрации хроматограммы должно не менее чем в 2 раза превышать время удерживания пика индапамида. Относительное стандартное отклонение площади пика индапамида должно быть не более 2,0%; фактор асимметрии пика индапамида должен быть не более 2,0; эффективность хроматографической колонки, рассчитанная по пику индапамида, должна быть не менее 5000 теоретических тарелок. Содержание индапамида C16H16ClN3O3S в субстанции в пересчете на безводное, свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:
,
где: S – площадь пика индапамида на хроматограмме испытуемого раствора; S0 – площадь пика индапамида на хроматограмме стандартного раствора C; a0 – навеска стандартного образца индапамида, г; a – навеска субстанции, г;
W – суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %; P – содержание C16H16ClN3O3S в стандартном образце, %.
Хранение. В хорошо укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.
В соответствии с Приказом Минздрава России от 29.10.2015 N 771 данный документ введен в действие с 1 января 2016 года.
Примечание.
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/feml, и разделен в Информационном банке на отдельные фармакопейные статьи. Текст документа
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Дроперидол
Дроперидол
Droperidolum
ФС.2.1.0016.15
Взамен ФС 42-3185-95;
Взамен ГФ XII, ч. 1, ФС 42-0234-07
1-{1-[4-Оксо-4-(4-фторфенил)бутил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил}-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
Содержит не менее 99,0% и не более дроперидола 101,0% C22H22FN3O2 в пересчете на сухое и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
Описание. От белого до желтовато-коричневого цвета аморфный или микрокристаллический порошок. На воздухе и на свету темнеет. Проявляет полиморфизм. Растворимость. Растворим в хлороформе, мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде. Подлинность. 1. ИК-спектр. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области частот от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать рисунку спектра дроперидола (Приложение). 2. УФ-спектр. 0,025 мг субстанции растворяют в 100 мл 0,0015% раствора винной кислоты. 1 мл полученного раствора разбавляют 0,0015% раствором винной кислоты до 10 мл. Ультрафиолетовый спектр полученного раствора в области длин волн от 230 до 300 нм должен иметь максимумы поглощения при 247 нм и 276 нм. 3. Качественная реакция. 0,5 мл 1% раствора калия хромата в серной кислоте концентрированной нагревают в пробирке на водяной бане в течение 5 мин. Раствор легко смачивает стенки пробирки, не оставляя масляных капель. Прибавляют 0,01 г субстанции и снова нагревают в течение 5 мин; раствор не должен смачивать стенки пробирки, оставаясь в виде масляных капель. Температура плавления. От 147 до 151 °С (ОФС “Температура плавления”, метод 1, в интервале 3 °С). Субстанцию предварительно сушат в течение 4 ч при температуре 70 °С и остаточном давлении 20 мм рт. ст. Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 20 мл метиленхлорида должен быть прозрачным (ОФС “Прозрачность и степень мутности жидкостей”). Цветность раствора. Окраска раствора, полученного в испытании “Прозрачность раствора”, не должна превышать эталон BY5 (ОФС “Степень окраски жидкостей”). Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ. Испытуемый раствор. Около 0,1 г субстанции (точная навеска) помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяют в диметилформамиде и доводят объем до метки тем же растворителем. Раствор сравнения. 1,0 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора диметилформамидом до метки. 5,0 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл и доводят объем раствора диметилформамидом до метки. Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. 0,0025 г субстанции и 0,0025 г стандартного образца бенперидола (1-[1-[4-оксо-4-(4-фторфенил)бутил]пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он) помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в диметилформамиде и доводят раствор до метки тем же растворителем. Хроматографические условия.
Колонка
15 x 0,46 см с октадецилсилил силикагелем (С18), 5 мкм; Подвижная фаза (ПФ)
А: ацетонитрил
В: 1% раствор тетрабутиламмония сульфата; Градиентный режим
Время, мин
ПФ А, %
ПФ В, %
0-15
0 => 40
100 => 60
15-20
40
60
20-25
40 => 0
60 => 100
Скорость потока
1,0 мл/мин;
Детектор
спектрофотометрический, 275 нм;
Объем пробы
10 мкл.
Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Время удерживания пика дроперидола около 7 мин. Разрешение (R) между пиками дроперидола и бенперидола должно быть не менее 2,0. Хроматографируют раствор сравнения и испытуемый раствор. Площадь пика любой примеси на хроматограмме испытуемого раствора должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,25%); сумма площадей всех пиков примесей должна быть не более удвоенной площади пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%). Не учитывают пики, площадь которых менее 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения. Хлориды. Не более 0,02% (ОФС “Хлориды”). 1 г субстанции встряхивают в течение 5 мин с 19 мл воды и 1 мл азотной кислоты разведенной 16% и фильтруют. Для анализа отбирают 2 мл фильтрата, разведенные водой до 10 мл. Сульфаты. Не более 0,02% (ОФС “Сульфаты”). Для анализа отбирают 10 мл фильтрата, полученного в испытании на “Хлориды”. Примечание. Разделы “Хлориды” и “Сульфаты” вводят при необходимости в зависимости от способа получения.
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС “Потеря в массе при высушивании”, способ 1). Для определения используют около 0,5 г (точная навеска) субстанции. Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС “Сульфатная зола”). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции. Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС “Тяжелые металлы” в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции (ОФС “Сульфатная зола”). Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС “Остаточные органические растворители”. Бактериальные эндотоксины. Не более 8,3 ЕЭ на мг дроперидола (ОФС “Бактериальные эндотоксины”). 10 мг субстанции растворяют в 4 мл 0,15% раствора винной кислоты для получения исходного раствора с концентрацией 2,5 мг/мл, а затем разводят в воде для ЛАЛ-теста не менее чем в 100 раз. Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС “Микробиологическая чистота”. Количественное определение. Около 0,24 г (точная навеска) субстанции растворяют в 50 мл смеси уксусной кислоты ледяной и метилэтилкетона (1:7) и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до зеленого окрашивания (индикатор – 0,2 мл 0,2% раствора нафтолбензеина). Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 37,94 мг дроперидола C22H22FN3O2. Хранение. В плотно укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.
В соответствии с Приказом Минздрава России от 29.10.2015 N 771 данный документ введен в действие с 1 января 2016 года.
Примечание.
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/feml, и разделен в Информационном банке на отдельные фармакопейные статьи. Текст документа
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Диоксидин
Диоксидин
Dioxydinum
ФС.2.1.0015.15
Взамен ФС 42-2308-97
2,3-Ди(гидроксиметил)хиноксалин-1,4-диоксид
Содержит не менее 99,0% диоксидина C10H10N2O4 в пересчете на сухое вещество.
Описание. Зеленовато-желтый кристаллический порошок. Под действием света разлагается. Растворимость. Мало растворим в воде, мало и медленно растворим в спирте 96% и хлороформе. Подлинность.
1. ИК-спектр. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области частот от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать рисунку спектра диоксидина (Приложение). 2. УФ-спектр. Ультрафиолетовый спектр поглощения свежеприготовленного 0,0005% раствора субстанции в спирте 96% в области длин волн от 220 до 280 нм должен иметь максимумы поглощения при 235 нм и 266 нм и минимум поглощения при 250 нм; в области от 340 до 400 нм должен иметь максимум поглощения при 382 нм. 3. Качественная реакция. К 0,02 г субстанции прибавляют 2 мл 1 М раствора натрия гидроксида и нагревают; должно появиться красное окрашивание. Температура плавления. От 169 до 172 °С (ОФС “Температура плавления”). Скорость подъема температуры 2 °С/мин; субстанцию предварительно сушат при температуре 80 °С в течение 2 ч. <> Прозрачность раствора. 0,1 г субстанции растворяют в 10 мл воды при нагревании до 30 °С и охлаждают. Раствор должен выдерживать сравнение с эталоном I (ОФС “Прозрачность и степень мутности жидкостей”). pH. От 5,8 до 7,0 (1% раствор, ОФС “Ионометрия”, метод 3). Родственные примеси. Определение проводят методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). Испытуемый раствор. 0,01 г субстанции растворяют в 1 мл смеси метанол-вода (2:3). Раствор сравнения А. 1 мл испытуемого раствора разбавляют смесью метанол-вода (2:3) до 100 мл. Раствор сравнения Б. 0,01 г хиноксидина (2,3-ди[(ацетилокси)метил]хиноксалин-1,4-диоксида) растворяют в 100 мл хлороформа. На линию старта пластинки со слоем силикагеля 60 F254 в токе холодного воздуха наносят 50 мкл (500 мкг) испытуемого раствора, 50 мкл (5 мкг) и 20 мкл (2 мкг) раствора сравнения А, 10 мкл (1 мкг) раствора сравнения Б и в общую точку 20 мкл (2 мкг) раствора сравнения А и 10 мкл (1 мкг) раствора сравнения Б. Пластинку с нанесенными пробами помещают в камеру со смесью растворителей хлороформ-спирт 96% (19:1) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт растворителей пройдет около 80-90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе в течение 10 мин и просматривают в УФ-свете при 254 нм. Пятно примеси на хроматограмме испытуемого раствора, находящееся на уровне пятна хиноксидина, по величине и интенсивности поглощения не должно превышать пятно на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,2%). Суммарное содержание хиноксидина и других примесей, оцененное по величине и интенсивности поглощения их пятен на хроматограмме испытуемого раствора в сравнении с пятнами на хроматограммах раствора сравнения А, не должно превышать 1%. Результаты испытания считаются достоверными, если на хроматограмме общей точки нанесения раствора сравнения А (2 мкг) и раствора сравнения Б (1 мкг) наблюдаются 2 четких пятна. Галогены. Не более 0,02% (ОФС “Хлориды”). Определение проводят используя раствор, полученный в испытании “Прозрачность раствора”. Потеря в массе при высушивании. Не более 1,5%. Около 0,5 г (точная навеска) субстанции сушат при температуре от 75 до 80 °С до постоянной массы. Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС “Сульфатная зола”). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции. Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС “Тяжелые металлы” в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции (ОФС “Сульфатная зола”). Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС “Остаточные органические растворители”. <> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,5 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС “Бактериальные эндотоксины”). Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции (концентрация 10 мг/мл) при нагревании до 37 °С, а затем разбавляют его не менее чем в 2 раза. Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС “Микробиологическая чистота”. Количественное определение. Около 0,15 г (точная навеска) субстанции, растертой и предварительно высушенной при температуре от 75 до 80 °С до постоянной массы, помещают в коническую колбу вместимостью 50 мл, смешивают с 50 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до появления чисто-желтого окрашивания (индикатор – 0,3 мл 0,1% раствора кристаллического фиолетового) или потендиометрически. По мере прибавления титранта субстанция растворяется. Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 22,22 мг диоксидина C10H10N2O4. Хранение. В защищенном от света месте.
<*> Контроль по показателям качества “Прозрачность раствора” и “Бактериальные эндотоксины” проводят в субстанциях, предназначенных для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.
