Ядерный выключатель метастазов

Учёные смогли остановить распространение метастазов рака груди и даже вернуть раковым клеткам их первоначальный вид, «выключив» единственный ген SATB1. В организме человека «выключателем» лучше пока не баловаться: это лишит нас возможности к заживлению ран и росту сосудов. К тому же добраться до белка, который кодирует SATB1, непросто – он остаётся в ядре клетки.

Экспрессия, то есть считывание генов и синтез соответствующих белков, – тонко регулируемый процесс, до сих пор полностью не расшифрованный учеными. Сейчас наука находится на стадии сбора информации о регуляторах работы клеточного генома. Как выясняется, под контролем одного и того же ядерного фактора может находиться работа нескольких генов.

Таким же «многогранным» оказался и SATB1 – внутриядерный белок, ответственный за активацию и дифференцировку Т-лимфоцитов иммунной системы. Как выяснили ученые из Беркли, он отвечает и за развитие наиболее агрессивной формы рака груди. Работа учёных опубликована в последнем номере Nature.

Раковые клетки нуждаются в белке SATB1, продукте одноименного гена, для метастазирования – такой стадии развития, когда отдельные клетки отрываются от основной опухоли и с током крови и лимфы разносятся по всему телу.

Максимальный вред, который может принести одна обычная клетка, – закупорить мелкие сосуды, да и то очень редко. Но не раковая – их сверхспособность к быстрому размножению приводит к быстрому росту новых опухолей в жизненно важных органах.

Руководившая работой Тэруми Кови-Сигэмацу из Калифорнийского университета в Беркли пояснила, что этот белок меняет работу нескольких сотен генов, ускоряя рост опухоли и метастазирование: «Это новая парадигма в теории прогрессии опухолей».

Насчет смены парадигмы она, возможно, погорячилась, но благодаря её работе уже в ближайшем будущем существенно продвинется вперед если не лечение, то диагностика – наверняка.

Работа началась с рутинного скринингового исследования, в ходе которого сравниваются гены или их экспрессия в разных группах больных и здоровых людей. Обычно такие работы приводят к появлению новых «генов тучности», «генов высокого роста» и им подобных за счет того, что ученые находят статистически более высокую встречаемость или активацию гена в той или иной группе.

На это раз ученые тоже действовали в духе, отмеченном «наградой» Science за прошлый год.Они обнаружили, что опухоли, в которых выявляется белок SATB1, более склонны к прогрессии или восстановлению после операции.

Этого уже было бы достаточно, чтобы считать его прогностическим маркером. Но ученые не остановились. В арсенале онкологов сейчас имеются многочисленные опухолевые клеточные линии, отличающиеся по своему поведению in vivo и in vitro. Ученые взяли линию рака груди, не обладающую способностью к метастазированию, вставили в клетки ген SATB1 и пересадили их иммунодефицитным мышам – стандартная процедура по исследованию опухолевых клеток.

Во всех случаях специалисты отметили быстрый прогресс опухоли и метастазы.

Выключив работу этого гена с помощью РНК, они не только остановили метастазирование и рост опухоли, но и вернули эпителиальным клеткам молочной железы их первоначальный вид – правда, это было продемонстрировано только в культуре in vitro, а не в организме мышей.

Экспрессия SATB1 в клетках ацинусов железистого эпителия молочной железы. Опухоль развивается из обычных клеток (первый рисунок слева) за счет усиленного деления (второй), превращения в опухолевые (третий) с дальнейшим озлокачествлением и приобретением способности к инвазии в окружающие ткани и метастазированию (четвёртый).
На микрофотографиях снизу запечатлены крайние стадии этого процесса, зеленым окрашен интегрин альфа 6, отвечающий за контакт клеток, синим – ядра. Примечательно, что нормальная структура, изображенная слева восстанавливалась при блокировании экспрессии SATB1.
// Lawrence Berkeley National Laboratory

Среди объектов внимания агрессора уже известные гены, отвечающие за прогрессирование опухолей легких и кости. А помимо них, генетические последовательности, кодирующие факторы роста соединительной ткани и сосудов, и разнообразные ферменты наподобие металлопротеиназ.

Проблема в том, что те же белки нужны и при обычных процессах в здоровом организме – росте сосудов, заживлении ран, перестройке грубой соединительной ткани рубцов.

Так что это одна из причин, по которой нельзя просто «выключить» SATB1 во всем организме, прицельное же подавление в опухолевых клетках на современном уровне онкологии мало вероятно. Вторая причина – внутриядерное расположение белка, делающее его труднодоступным для лекарств, которые с трудом проникают через клеточную мембрану, не говоря уже о ядерной.

Белок SATB1 формирует в ядре клетки (слева) трехмерную пещероподобную структуру, перестраивающую хроматин, связывающуюся с определенными участками генов, и запускающую работу ферментов, считывающих гены – в результате усиливается или ослабляется экспрессия многочисленных генов.// Lawrence Berkeley National Laboratory

Но практическую пользу из работы ученых можно извлечь уже сейчас – это диагностика, позволяющая точнее определить стадию и характер течения процесса, что очень важно для правильного выбора тактики лечения. Чем агрессивней опухоль – тем радикальней должны быть меры.