Ученые разгадали, как бактерии производят противоопухолевые молекулы, и теперь могут улучшить их
Выяснилось, что бактерии формируют лекарства от рака по принципу конструктора: используют одну базовую «деталь» и меняют лишь «насадки» на ней, получая разные типы антибиотиков. Понимание этого трюка позволит биологам в лаборатории быстро «собирать» новые, улучшенные препараты для прицельного уничтожения сложных опухолей.
В новом исследовании биологи изучили класс противоопухолевых лекарств, известных как ингибиторы гистондеацетилаз (HDAC). Эти соединения блокируют ферменты, регулирующие активность генов, которые способствуют формированию клеток опухолей. Эти бактерии умеют естественным образом производить целые семейства таких близкородственных соединений, однако ученые долгое время не понимали, как именно координируется работа ферментов при «сборке» сложных молекул (депсипептидов).
Исследовательская группа под руководством доктора Манро Пассмора (Munro Passmore) и профессора Грега Чаллиса (Greg Challis) из Уорикского университета (Великобритания) применила комплексный подход: от компьютерного моделирования до масс-спектрометрии и направленного мутагенеза. Они разобрались, как бактерии Pseudomonas chlororaphis создают природный антибиотик FR-901375.
Ключом к гибкому производству молекул оказались так называемые стыковочные домены (docking domains). Они служат связующим звеном — как детали пазла между основными белковыми блоками и ферментами, завершающими сборку вещества. У этих доменов есть общая точка связи, за счет чего они могут гибко взаимодействовать со множеством разных ферментов-партнеров.
Благодаря такому модульному устройству бактерии безболезненно меняют компоненты молекулы на финальном этапе сборки, сохраняя при этом точность остальной структуры, необходимую для сохранения терапевтического эффекта. Результаты исследования опубликовали в журнале Nature Communications.
Авторы статьи подчеркнули, что теперь у них есть готовая эволюционная схема, которую можно воспроизвести в лаборатории. Обратный инжиниринг природной логики позволит ученым не просто копировать бактериальные антибиотики, а конструировать полностью синтетические пути для создания новых средств против опухолей. Инженеры смогут целенаправленно оптимизировать свойства молекул под конкретные виды онкологических заболеваний, повышая их избирательность, силу воздействия на опухоль и снижая токсичные побочные эффекты для организма человека.
