«Тело-на-чипе»: перспективы технологии

Каждое новое лекарство для выхода на рынок проходит путь в несколько лет и миллиардов долларов, из которых более половины тратится исследования. Тестирование на животных не даёт окончательного ответа об эффективности лекарств: препараты, работавшие на мышах, могут оказаться бесполезными для людей. Лекарства, работающие на основной массе людей, могут не подойти одному конкретному пациенту, что ведёт к необходимости персонализации.

Одним из способов решения данных проблем стала концепция «органа-на-чипе». Группа учёных, работающих с DARPA, пошла дальше: она работает над созданием «организма-на-чипе» для поиска лекарств, полностью совместимых с пациентом, и исследования их побочных эффектов.

Группа учёных в рамках проекта создала микрожидкостную платформу для имитации взаимодействия до десяти органов человека. Система предназначена для тестирования лекарств. «С помощью нашего чипа вы можете ввести лекарство и проверить его влияние на несколько органов, измерить метаболизм препарата», – рассказывает Линда Гриффит (Linda Griffith), глава команды исследователей. Учёные отмечают, что одним из главных применений системы станет проверка иммунотерапевтических препаратов: результаты их тестирования на животных очень сложно перевести на человека.

При разработке новых препаратов исследователи определяют его цель – отвечают на вопрос, на что препарат должен влиять, исходя из знания о самом заболевании. Затем они создают соединения, которые оказывают необходимое влияние на орган. Доклинические испытания на животных должны показать безопасность и эффективность препарата до начала тестирования на людях, но не могут выявить потенциальные побочные эффекты. Кроме того, утверждает Гриффит, препараты позже могут потерпеть неудачу в испытаниях на людях. В некоторых случаях тестировать лекарство на мышах или крысах невозможно – например, энтеровирусами, смертельно опасными для младенцев, эти животные не заражаются.

Технологию, которую Гриффит и её коллеги разрабатывают для DARPA, учёные назвали «физиомой-на-чипе». Исследователям была нужна платформа, позволяющая тканям расти, взаимодействовать друг с другом, имитируя функции человеческих органов.

«Орган-на-чипе» представляет собой мультиканальную микрожидкостную систему, позволяющую имитировать взаимодействие лекарства с сердцем, лёгкими, кишечников и другими органами. Например, ткани сердца на микросхеме после их загрузки на устройство начали пульсировать с частотой нормального пульса среднестатистического взрослого человека – от 55 до 80 ударов в минуту, а после получасового воздействия препаратом для лечения брадикардии «пульс» повысился до 124 ударов.

Пульсация тканей сердца

Модель «тромбоза-на-чипе» позволяет имитировать факторы, приводящие к образованию сгустков крови. «Мозг-на-чипе» научился самостоятельно выращивать кровеносные сосуды. «Упаковка» живых клеток в микросхему в теории может позволить отказаться от опытов на животных и повысить эффективность тестирования лекарств.

«Тромбоз-на-чипе»

Важным фактором в пользу работы с «органами-на-чипе» является возможность персонализации препаратов. Побочные эффекты и эффективность лекарства может зависеть от генетики, возраста, образа жизни и других показателей конкретного пациента. Миниатюрный «орган» конкретного человека позволит понять, как препарат будет воздействовать именно на него.

Новая разработка развивает это направление и позволяет понять не только влияние лекарства на один орган, а его эффект на систему из нескольких органов, «человека в миниатюре». Вторым отличием от «классических» «органов-на-чипе» стала открытость системы: ткани можно изымать для их анализа, не прерывая работу устройства. Система насосов позволяет регулировать распространение жидкостей между органами, имитировать циркуляцию крови, иммунных клеток и белков в человеческом теле. В систему можно ввести дополнительные ткани вроде опухоли внутри органа.

Результатом стали несколько версий чипа, включающих ткани до десяти типов органов: печень, лёгкие, кишечник, эндометрий, мозг, сердце, поджелудочная железа, почки, кожа, мышцы. Каждый «орган» состоит из кластера в 1-2 миллиона клеток. Ткани не являются копией органа, но способны выполнять некоторые из его важных функций. В системе можно использовать клетки конкретного человека — работать с ними сложнее, но этот подход более эффективен для поиска персонализованных препаратов.

Устройство позволяет исследователям увидеть, как препарат, попавший в организм через рот, транспортируется к другим тканям и метаболизируется. Они могут проверить, как препарат перемещается между органами, воздействует на различные ткани и распадается.

«Микрофизиологические системы, имитирующие один орган, могут успешно применяться для тестирования в фармацевтической отрасли и для исследований органов. Но огромный потенциал данной концепции связан с объединением нескольких органов на одном чипе для фармакологии in vitro. Это исследование иллюстрирует, как подход к мульти-микрофизиологической системе, сочетающий генетический фон клеток человека, позволяет точно предсказать фармакокинетику препаратов, их распределение, метаболизм и вывод из организма», – комментирует результаты работы профессор биоинжениринга Калифорнийского университета в Беркли Кевин Хили (Kevin Healy), не связанный с группой исследователей.

«Физиома-на-чипе»

В лаборатории Линды Гриффит сейчас идёт работа над чипом для поиска препаратов от болезни Паркинсона: система включает мозг, печень и ткани желудочно-кишечного тракта. С помощью этого «организма-на-чипе» команда проверит гипотезы о том, что обнаруженные в кишечнике бактерии могут влиять на развитие данного заболевания.

Другое применение связано с моделированием опухолей, переходящих в метастазы в других частях тела. Среди преимуществ системы Гриффит называет возможность масштабировать её и использовать различные конфигурации. Для коммерциализации наиболее перспективным решением на данный момент будет создание систем из трёх-четырёх органов, так как этот «минимум» позволит получать более ценную информацию по сравнению с системами из одного органа.

Каждое новое лекарство для выхода на рынок проходит путь в несколько лет и миллиардов долларов, из которых более половины тратится исследования. Тестирование на животных не даёт окончательного ответа об эффективности лекарств: препараты, работавшие на мышах, могут оказаться бесполезными для людей. Лекарства, работающие на основной массе людей, могут не подойти одному конкретному пациенту, что ведёт к необходимости персонализации.

Одним из способов решения данных проблем стала концепция «органа-на-чипе». Группа учёных, работающих с DARPA, пошла дальше: она работает над созданием «организма-на-чипе» для поиска лекарств, полностью совместимых с пациентом, и исследования их побочных эффектов.

Группа учёных в рамках проекта создала микрожидкостную платформу для имитации взаимодействия до десяти органов человека. Система предназначена для тестирования лекарств. «С помощью нашего чипа вы можете ввести лекарство и проверить его влияние на несколько органов, измерить метаболизм препарата», – рассказывает Линда Гриффит (Linda Griffith), глава команды исследователей. Учёные отмечают, что одним из главных применений системы станет проверка иммунотерапевтических препаратов: результаты их тестирования на животных очень сложно перевести на человека.

При разработке новых препаратов исследователи определяют его цель – отвечают на вопрос, на что препарат должен влиять, исходя из знания о самом заболевании. Затем они создают соединения, которые оказывают необходимое влияние на орган. Доклинические испытания на животных должны показать безопасность и эффективность препарата до начала тестирования на людях, но не могут выявить потенциальные побочные эффекты. Кроме того, утверждает Гриффит, препараты позже могут потерпеть неудачу в испытаниях на людях. В некоторых случаях тестировать лекарство на мышах или крысах невозможно – например, энтеровирусами, смертельно опасными для младенцев, эти животные не заражаются.

Технологию, которую Гриффит и её коллеги разрабатывают для DARPA, учёные назвали «физиомой-на-чипе». Исследователям была нужна платформа, позволяющая тканям расти, взаимодействовать друг с другом, имитируя функции человеческих органов.

«Орган-на-чипе» представляет собой мультиканальную микрожидкостную систему, позволяющую имитировать взаимодействие лекарства с сердцем, лёгкими, кишечников и другими органами. Например, ткани сердца на микросхеме после их загрузки на устройство начали пульсировать с частотой нормального пульса среднестатистического взрослого человека – от 55 до 80 ударов в минуту, а после получасового воздействия препаратом для лечения брадикардии «пульс» повысился до 124 ударов.

Пульсация тканей сердца

Модель «тромбоза-на-чипе» позволяет имитировать факторы, приводящие к образованию сгустков крови. «Мозг-на-чипе» научился самостоятельно выращивать кровеносные сосуды. «Упаковка» живых клеток в микросхему в теории может позволить отказаться от опытов на животных и повысить эффективность тестирования лекарств.

«Тромбоз-на-чипе»

Важным фактором в пользу работы с «органами-на-чипе» является возможность персонализации препаратов. Побочные эффекты и эффективность лекарства может зависеть от генетики, возраста, образа жизни и других показателей конкретного пациента. Миниатюрный «орган» конкретного человека позволит понять, как препарат будет воздействовать именно на него.

Новая разработка развивает это направление и позволяет понять не только влияние лекарства на один орган, а его эффект на систему из нескольких органов, «человека в миниатюре». Вторым отличием от «классических» «органов-на-чипе» стала открытость системы: ткани можно изымать для их анализа, не прерывая работу устройства. Система насосов позволяет регулировать распространение жидкостей между органами, имитировать циркуляцию крови, иммунных клеток и белков в человеческом теле. В систему можно ввести дополнительные ткани вроде опухоли внутри органа.

Результатом стали несколько версий чипа, включающих ткани до десяти типов органов: печень, лёгкие, кишечник, эндометрий, мозг, сердце, поджелудочная железа, почки, кожа, мышцы. Каждый «орган» состоит из кластера в 1-2 миллиона клеток. Ткани не являются копией органа, но способны выполнять некоторые из его важных функций. В системе можно использовать клетки конкретного человека — работать с ними сложнее, но этот подход более эффективен для поиска персонализованных препаратов.

Устройство позволяет исследователям увидеть, как препарат, попавший в организм через рот, транспортируется к другим тканям и метаболизируется. Они могут проверить, как препарат перемещается между органами, воздействует на различные ткани и распадается.

«Микрофизиологические системы, имитирующие один орган, могут успешно применяться для тестирования в фармацевтической отрасли и для исследований органов. Но огромный потенциал данной концепции связан с объединением нескольких органов на одном чипе для фармакологии in vitro. Это исследование иллюстрирует, как подход к мульти-микрофизиологической системе, сочетающий генетический фон клеток человека, позволяет точно предсказать фармакокинетику препаратов, их распределение, метаболизм и вывод из организма», – комментирует результаты работы профессор биоинжениринга Калифорнийского университета в Беркли Кевин Хили (Kevin Healy), не связанный с группой исследователей.

«Физиома-на-чипе»

В лаборатории Линды Гриффит сейчас идёт работа над чипом для поиска препаратов от болезни Паркинсона: система включает мозг, печень и ткани желудочно-кишечного тракта. С помощью этого «организма-на-чипе» команда проверит гипотезы о том, что обнаруженные в кишечнике бактерии могут влиять на развитие данного заболевания.

Другое применение связано с моделированием опухолей, переходящих в метастазы в других частях тела. Среди преимуществ системы Гриффит называет возможность масштабировать её и использовать различные конфигурации. Для коммерциализации наиболее перспективным решением на данный момент будет создание систем из трёх-четырёх органов, так как этот «минимум» позволит получать более ценную информацию по сравнению с системами из одного органа.