Специалисты из РФ и Китая займутся поиском новых мишеней для терапии рака поджелудочной железы

Проект предполагает использование тетразолов, триазолов, азиринов, оксадиазолов, диоксазолонов и других азот- и кислородсодержащих гетероциклов, способных при фотоиндуцированном разложении генерировать активные электрофилы. Эти соединения планируется применять для биортогонального сопряжения и направленной модификации белков, которые могут выступать потенциальными мишенями для лекарственной терапии.

По данным разработчиков, пятилетняя выживаемость пациентов с раком поджелудочной железы составляет менее 10%. Существующие препараты на основе малых молекул, в частности ингибиторы mTOR, PARP, киназ и EGFR, имеют ограниченную эффективность и ряд побочных эффектов, поэтому одним из важных направлений современных исследований остается поиск новых терапевтических мишеней и кандидатов.

Китайская группа разработает электрофильные агенты и применит их для направленной модификации труднодоступных белков. Исследователи используют технологию химической протеомики activity-based protein profiling (ABPP), выявляющую взаимодействие соединений с белками в физиологически значимых условиях.

Ранее группа показала, что при контролируемом фотоиндуцированном разложении некоторых азот- и кислородсодержащих гетероциклов образуются высокореактивные электрофилы, способные взаимодействовать с нуклеофильными остатками целевых белков. На основе этого подхода ученые из Китая намерены сформировать библиотеку соединений и провести их скрининг на клеточных моделях рака поджелудочной железы.

Российская группа, в свою очередь, займется синтезом соединений и изучением механизмов их превращения. Ученые разработают методы получения гетероциклов, способных при фотоиндуцированном разложении генерировать активные электрофилы, и исследуют механизм этих реакций.

Кроме того, специалисты проведут in silico-прогнозирование биологической активности соединений и будут искать закономерности между структурой исходных гетероциклов и свойствами образующихся электрофилов. Полученные образцы российская группа передаст китайским партнерам для дальнейших исследований с использованием методов ABPP: партнеры проведут фенотипический скрининг соединений на клеточных линиях рака поджелудочной железы и отберут соединения-лидеры с противоопухолевой активностью для дальнейшего изучения.

Выявленные мишени будут дополнительно проверять с помощью генетической модуляции, анализа образования колоний, заживления ран, миграции и инвазии клеток. На основании полученных данных исследователи проведут оптимизацию соединений с использованием анализа взаимосвязи структуры и активности (SAR) и выберут потенциальных кандидатов.

На первом этапе, до конца 2026 года, планируется синтезировать и структурно верифицировать не менее 30 новых азот- и кислородсодержащих гетероциклических соединений с подтверждением их индивидуальности и чистоты. До конца 2027 года ученые сформируют расширенную библиотеку и определят теоретические структурно-свойственные закономерности, обосновывающие ее применение в протеомных исследованиях. На заключительном этапе, рассчитанном до конца 2028 года, исследователи планируют завершить формирование целевой библиотеки из не менее чем 20 соединений и на основе экспериментальных данных определить перспективный структурный ряд для дальнейшего изучения.

В середине июля 2026 года РНФ подвел итоги конкурса проектов под руководством молодых ученых, а также конкурса на продление ранее поддержанных исследований. По итогам двух отборов финансирование получат свыше 50 проектов, относящихся к сфере здравоохранения. Так, в числе выбранных для предоставления грантов проектов – работа Университета МИСИС по созданию оптофлюидного сенсора на основе фотонной интегральной схемы для ранней диагностики рака поджелудочной железы. Сумма финансирования составит от 3 до 6 млн рублей ежегодно.