Российские специалисты нашли «ключ» для обхода защиты устойчивых опухолевых клеток
Российские ученые создали молекулы-гибриды, которые подавляют рост опухолевых клеток, в том числе тех, что стали нечувствительными к существующим лекарствам. В экспериментах на клеточных культурах эти вещества оказались в 1,5 раза эффективнее одного из новейших лекарств для борьбы с устойчивыми новообразованиями. Благодаря этому разработка может лечь в основу нового поколения препаратов, предназначенных для пациентов, у которых опухоли перестали реагировать на стандартную терапию. Результаты исследования опубликованы в журнале Synthetic Communications.
Онкологические заболевания ежегодно уносят почти 10 млн людских жизней. Классические методы их лечения с помощью химиопрепаратов хорошо работают, но вызывают у пациентов тяжелые побочные эффекты, так как вместе с опухолью уничтожают и здоровые клетки. Кроме того, раковые клетки благодаря генетическим мутациям способны приобретать устойчивость к лекарствам. Например, целый ряд современных химиопрепаратов (эрлотиниб, гефтинизиб и другие) блокируют рецептор эпидермального фактора роста — белок, который слишком активен в раковых клетках и позволяет им бесконтрольно делиться. Однако, если этот белок мутирует, лекарство перестает действовать, поэтому ученые ищут новые молекулы, которые могли бы обходить защитные механизмы даже устойчивых новообразований.
Исследователи из Российской академии народного хозяйства и государственной службы при Президенте Российской Федерации с коллегами синтезировали гибридные молекулы, способные блокировать рецептор эпидермального фактора роста в раковых клетках, нечувствительных к существующим лекарствам.
Основой для сборки послужил оксадиазол — соединение в виде кольца из атомов углерода, кислорода и азота. К нему ученые «пришили» тетразольное кольцо, которое образует прочные водородные связи с активным центром белка-мишени. Кроме того, с помощью гибкого молекулярного «мостика» авторы ввели в структуру и дополнительные группы различного характера, в том числе содержащую хлор.
Ключевое отличие новых молекул от существующих аналогов заключается в том, что они за счет «мостика» и дополнительно введенных групп находят точки для связывания с белком-мишенью не только в активном центре белка, но и за его пределами — в тех участках, которые не затрагиваются мутацией. Это можно сравнить с ключом, который имеет не один, а несколько зубцов, цепляющихся за разные выступы замка. Даже если одного («мутировавшего») выступа нет, остальные точки контакта позволят открыть дверь.
Авторы проверили эффективность новых молекул, вводя их в культуры клеток рака легкого, печени, толстой кишки и молочной железы. Оказалось, что соединение без хлора в структуре убивает раковые клетки в концентрациях, сопоставимых с теми, в которых назначают озимертиниб — один из новейших и самых дорогих препаратов, применяемых для борьбы с некоторыми устойчивыми опухолями.
Кроме того, с помощью компьютерного моделирования ученые оценили, как полученные вещества будут вести себя в человеческом организме: насколько хорошо они растворимы и не будут ли вредить здоровым тканям.
«По правилам медицинской химии молекула лекарства должна подойти к рецептору в организме, как ключ к замку. Нам удалось найти именно такой идеальный «ключ». Оказалось, что добавление в структуру молекулы всего одного элемента — хлора — позволяет ей наиболее эффективно останавливать деление опухолевых клеток, приводя к их гибели. В дальнейшем мы планируем соединить наиболее эффективные молекулы с белком альбумином для снижения риска серьезных аллергических реакций и улучшения переносимости лечения. Эта технология уже применяется в некоторых современных противораковых препаратах, таких как Абраксан», — объяснила руководитель проекта и старший научный сотрудник Российской академии народного хозяйства и государственной службы при Президенте России Ольга Миколайчук.
