Редкие повреждающие варианты гена GLP1R снижают эффект семаглутида, но почти не влияют на тирзепатид

В общей группе носители редких вариантов GLP1R потеряли в среднем 8,2% массы тела против 12,5% у сопоставимых не-носителей. Различие оказалось выражено прежде всего при лечении семаглутидом: носители потеряли 2,4% против 8,8% у не-носителей, тогда как на тирзепатиде – 13,3% против 15,2%, и это различие не было статистически значимым. Тест на взаимодействие «носитель × препарат» подтвердил дифференциальный эффект. Редкие варианты GIPR не показали значимого влияния на ответ ни к семаглутиду, ни к тирзепатиду.

Авторы также подтвердили, что распространенный вариант GLP1R P7L связан с несколько большей потерей веса на GLP-1-агонистах, тогда как редкие повреждающие варианты дают противоположный и значительно более сильный эффект. Результаты воспроизводились при анализе с поправкой на популяционную структуру, в независимой выборке внутри той же сети и частично в программе All of Us. Ограничения работы включают небольшое число носителей редких вариантов, особенно в подгруппах по препаратам, опору на реальные клинические данные и преобладание участников европейского генетического происхождения.

Практический вывод исследования состоит в том, что носители редких повреждающих вариантов GLP1R могут быть предпочтительнее кандидатами для тирзепатида или других препаратов, действующих вне исключительно GLP-1-рецепторного пути. Работа демонстрирует, как интеграция клинического секвенирования с реальными данными лечения позволяет выявлять фармакогенетические ассоциации, значимые для персонализированного подхода к фармакотерапии ожирения.

Ранее исследователи из Калифорнийского университета в Беркли (США) совместно с коллегами из других научных центров изучили влияние семаглутида на старение организма. В эксперименте препарат увеличил медианную продолжительность жизни пожилых мышей с 742 до 834 дней – примерно на 12%. У животных также улучшились физические и когнитивные показатели и снизилась выраженность ряда клеточных и молекулярных признаков старения. Ученые обнаружили, что часть изменений была схожа с теми, что наблюдаются при ограничении калорийности питания – одном из наиболее изученных способов замедления возрастных изменений у животных. Работа опубликована в Nature.