Проблема достоверности генетического тестирования в России: почему нельзя делать заключение по одному гену?
Последние 2-3 года популяционная генетика болезней предрасположенности все больше входит в ежедневную работу врачей самых разных специальностей в виде узконаправленных генетических панелей. Особенность популяционной генетики, как научной дисциплины, состоит в том, что, в отличие от медицинской генетики, она исследует варианты нормы и не предполагает постановки диагноза по результату генетического теста.
Большой объем новой информации для врача вынуждает специалиста искать оптимальные пути работы с интерпретациями и рекомендациями, получаемых в результате исследования. Проблема осложняется тем, что экспертов высокого уровня, которые разбираются в подобной сфере пока не так много. В совокупности это приводит к вопросам врачей формата «Что необходимо назначить пациенту, если в этом гене такая мутация?». Ответить на этот вопрос невозможно, поскольку подход, который введен на рынке генетических тестов, о назначении препаратов или процедур по одному гену в корне некорректен.
Иными словами, нельзя сделать однозначный вывод такого типа: «В гене MMP3 генотип 6A/6A — следовательно, пациенту нужны биоревитализация и фракционный лазер, а реабилитация будет ровно одну неделю» или «В гене АПОЕ найден генотип Е3, поэтому атеросклероз у данного пациента не будет поражать сосуды». Также заключение генетической лабораторной диагностики не может быть составлено по анализу только одного гена и содержать конкретные рекомендации (меню, доза препарата, косметологическая процедура и т.п.)
Подобные генетические исследования спекулируют на усиливающемся интересе к генетике и дискредитируют реальные научные достижения. Однако, некоторые недобросовестные компании, которые предлагают услугу ДНК тестирования, чтобы оправдать ожидания врачей все же дают рекомендации и даже разрабатывают методические пособия как провести назначения по одному гену. Такого рода «рекомендации» являются одной из причин разочарования во всех генетических тестах, что несет большой урон репутации генетики в глазах медицинского сообщества и пациентов.
Давайте разберемся, почему рассмотрение отдельного гена не дает полной картины и как правильно анализировать генетические данные для достижения максимальной достоверности исследования.
Концепция генных сетей
Гены, кодируя различные белки в организме, реализуют состояния организма во взаимодействии с другими генами и, соответственно, другими белками. Любой процесс в организме, любая его молекулярная, биохимическая или физиологическая функция — результат координированной экспрессии различных групп генов, а каждая такая группа — основа определенной генной сети, отвечающей за конкретную функцию. Один ген не может определить большой системный процесс в организме, он является частью большой системы и не действует изолированно. Часть генов включена в процесс, и наличие мутаций никак не сказываются на процессе. Есть мутации, которые могут влиять на развитие отклонений от нормального течения процесса в организме, а степень этого отклонения зависит от координированной и взаимосвязанной работы генов, включенных в сеть. Установлен факт, что один и тот же ген в рамках разных нозологических процессов проявляет себя по-разному. В какой-то генной сети он изменит ситуацию в сторону риска, в какой-то — в сторону протекции. Более того, он будет иметь и разный “вес”, где-то влияя на развитие состояния на 50%, а где-то — на 5%.
Выводы о влиянии мутаций основаны на данных научных исследований и имеют конкретное выражение (изменение параметров лабораторных анализов, реализация заболевания или осложнения и т.п.). Если в научном исследовании не обнаружена связь изменения определенного процесса с мутацией, то «додумывать» как может протекать то или иное состояние в организме является методологически неверным. Поэтому именно алгоритмы интерпретации на базе генных сетей отличают генетический тест с высоким уровнем доказательности от теста — пустышки. Чтобы учесть взаимодействия сразу нескольких модификаций ДНК, необходим специальный алгоритм, просчитывающий степень риска для каждого полиморфизма в зависимости от того, где он располагается в гене и в координации с какими генами влияет на процесс. Это обеспечивает большую доказательную силу полученных данных, в отличие от ограниченных расшифровок по отдельному гену.
Подобный расчет достаточно сложный и его нельзя произвести при помощи вычислений «в уме». Лаборатория, которая делает для врачей заключение по результатам генетического теста, должна предоставлять результаты расчетов в наглядной и доступной форме, пригодной для работы врача с результатами. Не отвлекаясь на прочтение генетических полиморфизмов, процентов в популяции и других статистических данных, врач может заняться формированием индивидуального заключения, опираясь на генетические факторы и пытаясь предупредить влияние негенетических факторов, усиливающих риск (образ жизни, состояние органов и систем, терапевтическая поддержка)
Механизмы реализации на примерах
Приведем конкретный пример по одному из самых часто задаваемых вопросов — анализ нарушений липидного обмена по транспорту холестерина. Обмен холестерина является сложным процессом, который включает несколько органов и систем и, соответственно, уровней генетической регуляции. Также существуют лабораторные параметры, которые позволяют этот процесс контролировать. Врачу и пациенту необходимо знать, какие изменения могут произойти, какой риск перехода простых нарушений в атеросклероз и как можно проследить этот процесс. Включая в исследование ограниченное число генов (например, 2 или 3), мы не можем ответить на эти вопросы. По единичным генам можно найти статистическую информацию о риске и дать заключение, что обмен холестерина в организме присутствует. Включая в исследование расчет по генной сети с оценкой вклада каждого гена на своем уровне (кровь, жировая ткань, печень, органы желчевыделения), мы можем прогнозировать риски изменений параметров в крови, рекомендовать их контроль, сделать необходимую диетическую коррекцию, в случае если мы исследуем риски ожирения.
Врач косметолог не сможет сделать заключение о процессе регенерации только по генам поверхностного слоя кожи. В этот сложный процесс включены и другие слои кожи, а также параметры состояния организма (течение воспаления, состояние сосудов, нутритивный статус и т.п.), поэтому получая результат расчета по генной сети и обращая внимание на мутации высокого риска, можно предупредить пациента об изменениях, строить прогнозы на реабилитацию и назначать подготовку.
Подобный подход работает по отношению к любому процессу: оксидативному стрессу, обмену углеводов с риском инсулинорезистентности, выбор направления физической активности и т.п. Чтобы врач-клиницист мог сделать заключение и экстраполировать это заключение на конкретную ситуацию, ориентируясь на степень риска, должны быть рассмотрены все гены, работающие в единой цепочке.
Резюме
Научно обоснованная методология генетических исследований в области популяционной генетики строится на анализе генных сетей. Исходя из рассматриваемых генов и мутаций в них, степень риска в метаболической сети может суммироваться либо нивелироваться, мутация может приводить как к усилению экспрессии гена, так и к ослаблению. Один и тот же ген может участвовать в разных генных сетях, при этом в одной ситуации он может оказывать протективный эффект, в другой — увеличивать степень риска. Поэтому степень риска всегда должна рассчитываться по алгоритму, основанному на анализе генных сетей с учетом веса каждого гена. Только такие генетические панели могут быть эффективным инструментом в клинической практике врача.
Последние 2-3 года популяционная генетика болезней предрасположенности все больше входит в ежедневную работу врачей самых разных специальностей в виде узконаправленных генетических панелей. Особенность популяционной генетики, как научной дисциплины, состоит в том, что, в отличие от медицинской генетики, она исследует варианты нормы и не предполагает постановки диагноза по результату генетического теста.
Большой объем новой информации для врача вынуждает специалиста искать оптимальные пути работы с интерпретациями и рекомендациями, получаемых в результате исследования. Проблема осложняется тем, что экспертов высокого уровня, которые разбираются в подобной сфере пока не так много. В совокупности это приводит к вопросам врачей формата «Что необходимо назначить пациенту, если в этом гене такая мутация?». Ответить на этот вопрос невозможно, поскольку подход, который введен на рынке генетических тестов, о назначении препаратов или процедур по одному гену в корне некорректен.
Иными словами, нельзя сделать однозначный вывод такого типа: «В гене MMP3 генотип 6A/6A — следовательно, пациенту нужны биоревитализация и фракционный лазер, а реабилитация будет ровно одну неделю» или «В гене АПОЕ найден генотип Е3, поэтому атеросклероз у данного пациента не будет поражать сосуды». Также заключение генетической лабораторной диагностики не может быть составлено по анализу только одного гена и содержать конкретные рекомендации (меню, доза препарата, косметологическая процедура и т.п.)
Подобные генетические исследования спекулируют на усиливающемся интересе к генетике и дискредитируют реальные научные достижения. Однако, некоторые недобросовестные компании, которые предлагают услугу ДНК тестирования, чтобы оправдать ожидания врачей все же дают рекомендации и даже разрабатывают методические пособия как провести назначения по одному гену. Такого рода «рекомендации» являются одной из причин разочарования во всех генетических тестах, что несет большой урон репутации генетики в глазах медицинского сообщества и пациентов.
Давайте разберемся, почему рассмотрение отдельного гена не дает полной картины и как правильно анализировать генетические данные для достижения максимальной достоверности исследования.
Концепция генных сетей
Гены, кодируя различные белки в организме, реализуют состояния организма во взаимодействии с другими генами и, соответственно, другими белками. Любой процесс в организме, любая его молекулярная, биохимическая или физиологическая функция — результат координированной экспрессии различных групп генов, а каждая такая группа — основа определенной генной сети, отвечающей за конкретную функцию. Один ген не может определить большой системный процесс в организме, он является частью большой системы и не действует изолированно. Часть генов включена в процесс, и наличие мутаций никак не сказываются на процессе. Есть мутации, которые могут влиять на развитие отклонений от нормального течения процесса в организме, а степень этого отклонения зависит от координированной и взаимосвязанной работы генов, включенных в сеть. Установлен факт, что один и тот же ген в рамках разных нозологических процессов проявляет себя по-разному. В какой-то генной сети он изменит ситуацию в сторону риска, в какой-то — в сторону протекции. Более того, он будет иметь и разный “вес”, где-то влияя на развитие состояния на 50%, а где-то — на 5%.
Выводы о влиянии мутаций основаны на данных научных исследований и имеют конкретное выражение (изменение параметров лабораторных анализов, реализация заболевания или осложнения и т.п.). Если в научном исследовании не обнаружена связь изменения определенного процесса с мутацией, то «додумывать» как может протекать то или иное состояние в организме является методологически неверным. Поэтому именно алгоритмы интерпретации на базе генных сетей отличают генетический тест с высоким уровнем доказательности от теста — пустышки. Чтобы учесть взаимодействия сразу нескольких модификаций ДНК, необходим специальный алгоритм, просчитывающий степень риска для каждого полиморфизма в зависимости от того, где он располагается в гене и в координации с какими генами влияет на процесс. Это обеспечивает большую доказательную силу полученных данных, в отличие от ограниченных расшифровок по отдельному гену.
Подобный расчет достаточно сложный и его нельзя произвести при помощи вычислений «в уме». Лаборатория, которая делает для врачей заключение по результатам генетического теста, должна предоставлять результаты расчетов в наглядной и доступной форме, пригодной для работы врача с результатами. Не отвлекаясь на прочтение генетических полиморфизмов, процентов в популяции и других статистических данных, врач может заняться формированием индивидуального заключения, опираясь на генетические факторы и пытаясь предупредить влияние негенетических факторов, усиливающих риск (образ жизни, состояние органов и систем, терапевтическая поддержка)
Механизмы реализации на примерах
Приведем конкретный пример по одному из самых часто задаваемых вопросов — анализ нарушений липидного обмена по транспорту холестерина. Обмен холестерина является сложным процессом, который включает несколько органов и систем и, соответственно, уровней генетической регуляции. Также существуют лабораторные параметры, которые позволяют этот процесс контролировать. Врачу и пациенту необходимо знать, какие изменения могут произойти, какой риск перехода простых нарушений в атеросклероз и как можно проследить этот процесс. Включая в исследование ограниченное число генов (например, 2 или 3), мы не можем ответить на эти вопросы. По единичным генам можно найти статистическую информацию о риске и дать заключение, что обмен холестерина в организме присутствует. Включая в исследование расчет по генной сети с оценкой вклада каждого гена на своем уровне (кровь, жировая ткань, печень, органы желчевыделения), мы можем прогнозировать риски изменений параметров в крови, рекомендовать их контроль, сделать необходимую диетическую коррекцию, в случае если мы исследуем риски ожирения.
Врач косметолог не сможет сделать заключение о процессе регенерации только по генам поверхностного слоя кожи. В этот сложный процесс включены и другие слои кожи, а также параметры состояния организма (течение воспаления, состояние сосудов, нутритивный статус и т.п.), поэтому получая результат расчета по генной сети и обращая внимание на мутации высокого риска, можно предупредить пациента об изменениях, строить прогнозы на реабилитацию и назначать подготовку.
Подобный подход работает по отношению к любому процессу: оксидативному стрессу, обмену углеводов с риском инсулинорезистентности, выбор направления физической активности и т.п. Чтобы врач-клиницист мог сделать заключение и экстраполировать это заключение на конкретную ситуацию, ориентируясь на степень риска, должны быть рассмотрены все гены, работающие в единой цепочке.
Резюме
Научно обоснованная методология генетических исследований в области популяционной генетики строится на анализе генных сетей. Исходя из рассматриваемых генов и мутаций в них, степень риска в метаболической сети может суммироваться либо нивелироваться, мутация может приводить как к усилению экспрессии гена, так и к ослаблению. Один и тот же ген может участвовать в разных генных сетях, при этом в одной ситуации он может оказывать протективный эффект, в другой — увеличивать степень риска. Поэтому степень риска всегда должна рассчитываться по алгоритму, основанному на анализе генных сетей с учетом веса каждого гена. Только такие генетические панели могут быть эффективным инструментом в клинической практике врача.
