Повреждение печени при oстром системном воспалении связали с активностью митохондрий

Активные формы кислорода, вырабатываемые митохондриями, участвуют в запуске воспалительных процессов, которые ведут к повреждению печени и гибели ее клеток – гепатоцитов. К таким выводам пришла группа исследователей из Института экспериментальной и клинической травматологии имени Людвига Больцмана (Вена, Австрия), статья которых опубликована в журнале Antioxidants& Redox Signaling.

Авторы публикации изучали взаимодействие активных форм кислорода митохондрий и содержащегося в клетках печени фермента iNOS(индуцируемая синтаза оксида азота). Если в организм попадают бактериальные токсинвы или начинают выделяться провоспалительные цитокины,в печени активируется iNOS. В результате работы фермента вырабатывается оксид азота NO, обладающий цитотоксическим действием. При этом взаимная активация iNOS и митохондрий может повреждать печени и приводить к некрозу, который наблюдается, в частности, при сепсисе, вызванном бактериальной инфекцией.

Для того, чтобы оценить роль митохондрий в этом процессе, исследователи использовали митохондриальные антиоксиданты mitoTEMPOи SkQ1 – вещества, способные избирательно накапливаться в митохондриях, снижая концентрацию активных форм кислорода. Их вводили лабораторным крысам одновременно с бактериальным липополисахаридом, запускающим системную воспалительную реакцию и септический шок. Под действием митохондриальных антиоксидантов у подопытных животных резко сокращались уровни маркеров повреждения печени (аспартаттрансаминазы, аланинаминотрансферазы и лактатдегидрогеназы), снижалась экспрессия гена iNOSи падала продукция вырабатываемого этим ферментом оксида азота. Введение митохондриальных антиоксидантов также защитило печень крыс от некроза, наблюдавшегося у животных, которым вводили только липополисахарид.

Дополнительные эксперименты на культурах клеток показали, что под действием медиаторов воспаления в гепатоцитах увеличивается выработка как оксида азота NO, так и активных форм кислорода. При этом воздействие митохондриальных антиоксидантов на клеточные культуры приводило к сокращению концентраций не только активных форм кислорода, но и оксида азота. К аналогичному эффекту приводило и воздействие на клеточные культуры соединения, которое избирательно подавляет активность iNOS. Эти данные указывают, что оксид азота, вырабатываемый в ответ на провоспалительные стимулы, способен увеличивать выработку активных форм кислорода, которые, в свою очередь, дополнительно стимулируют выработку NO, отмечают ученые. Образующийся таким образом порочный круг может лежать в основе процессов, которые ведут к поражению печени при сепсисе и других патологических состояниях. 

Результаты исследования МедНовостям прокомментировал Андрей Козлов, заведующий лабораторией «Молекулярных основ дисфункции органов» Института экспериментальной и клинической травматологии им. Людвига Больцмана (AUVA центр, Вена, Австрия), приглашенный профессор Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова (Москва, Россия).

Выявленный патологический механизм, вероятно, действует не только в печени, но и в других органах?

Да, это очень правильный вопрос. Острое системное воспаление характеризуется отказом сразу нескольких важных органов, таких как легкое, печень, почка, сердце, причем нарушение их функции не сопровождается морфологическими изменениями в тканях. Органы выглядят нормально, но перестают правильно работать, что указывает на функциональный дефектв клетках. Механизм, который мы описываем в этой работе, удовлетворительно объясняет это явление.

Указывает ли это на некую новую, ранее неизвестную роль митохондрий в развитии различных заболеваний?

Да, наши данные показывают, что митохондрии координируют различные внутриклеточные сигнальные системы. Mы показываем, что они сопрягают внутриклеточный синтез окиси азота и регуляцию генов опосредованную митохондриальными активными формами кислорода.

С учетом результатов этой и других работ, каковы перспективы медицинского применения митохондриально ориентированных антиоксидантов?

В нашей работе мы показали что окись азота и митохондриальные активные формы кислорода образуют порочный круг. Этот порочный круг можно прервать блокировкой синтеза оксида азота; такие эксперименты уже проводились но показали что это вызывает побочные нарушения кровообращения. Митохондриальные антиксиданты прерывают этот побочный круг без побочного действия.