Новые вычислительные инструменты идентифицируют альтернативные изменения сплайсинга при агрессивных формах рака.
Многонациональная группа исследователей, возглавляемая Детской больницей Филадельфии (CHOP), связывает сильный ген драйвера рака с изменениями белков, которые регулируют альтернативный сплайсинг. Исследователи создали новые вычислительные инструменты и системы биологических моделей для исследования. Это совместное исследование под руководством Йи Синя, доктора философии, в CHOP и Оуэна Витте, доктора медицины, в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе (UCLA), было опубликовано сегодня в Известия Национальной академии наук,
«Наше исследование дает представление об отношениях между важным рак ген драйвера и альтернативные изменения сплайсинга, которые могут быть использованы для руководства развитием сплайсинга лечение рака«сказал Син, доктор философии, директор Центра вычислительной и геномной медицины при CHOP и старший автор исследования.
совместные усилия В исследовании принимали участие исследователи из CHOP, UCLA и Универсального онкологического центра Roswell Park. Джон Филлипс, доктор медицины, доктор философии, исследователь в UCLA, и Ян Пан, MS, приглашенный ученый в CHOP и аспирант в UCLA, были первыми авторами исследования.
Альтернативный сплайсинг — это важный процесс, который позволяет одному гену кодировать многие генные продукты, основываясь на том, где РНК разрезана или сплайсирована, прежде чем транслироваться в белки. Раковые клетки часто используют этот процесс для производства белков, которые способствуют росту и выживанию, что позволяет им бесконтрольно размножаться и метастазировать. Это происходит во многих случаях рака, в том числе рак простаты, что связано со сдвигами в моделях сплайсинга. И все же ученые не до конца понимают процесс, который приводит к этим изменениям.
Чтобы лучше понять причины и последствия альтернативных изменений сплайсинга во время прогрессирования рака, команда исследовала последовательности РНК из почти 900 образцов ткани предстательной железы, от здоровой ткани предстательной железы до локализованной или агрессивной ткани метастатического опухоли. Чтобы эффективно проанализировать такие большие наборы данных, команда создала новую вычислительную программу под названием rMATS-turbo. Используя эту программу, исследователи выявили более 13 000 альтернативных сплайсинговых событий, которые варьировались между этими 900 образцами простаты.
Затем команда разработала аналитический инструмент, получивший название PEGASAS (Исследование альтернативного сплайсинга, направленное на обогащение пути), чтобы найти потенциальные гены и пути, вызывающие рак, которые коррелируют с этими альтернативными изменениями сплайсинга. Они обнаружили, что Myc, ген, участвующий в нормальных клеточных функциях и амплифицируемый при многих раковых заболеваниях, был связан с альтернативными изменениями сплайсинга в гены которые сами регулируют альтернативный сплайсинг. Используя клетки простаты человека, которые были сконструированы для включения или выключения активности Myc, исследователи также подтвердили, что эти альтернативные изменения сплайсинга действительно были вызваны Myc.
Затем исследователи применили ту же стратегию PEGASAS к наборам данных по раку молочной железы и рака легких и обнаружили ту же связь между активностью Myc и альтернативным сплайсингом, предполагая, что активация Myc — и, следовательно, нарушение сплайсинга — происходит при многих раковых заболеваниях.
«Успешное применение PEGASAS для наборов данных по раку простаты, молочной железы и легких предполагает, что эта стратегия может быть полезна для анализа управляемых путей альтернативный сплайсинг во многих типах рака «, сказал Син.» Учитывая участие онкогенных путей, таких как путь Myc в педиатрических формах рака, эти инструменты могут также выявить пути и цели для лечения педиатрических форм рака «.
