Новые данные о молекулярном механизме аутоиммунных заболеваний помогли разработать способ их лечения
Аутоиммунные заболевания вроде диабета первого типа и ревматоидного артрита вызываются «сошедшей с ума» иммунной системой, которая, вместо того чтобы защищать организм от внешних атак, атакует здоровые ткани организма. Мутировавшая форма протеина LYP давно подозревается в причастности к возникновению многих форм аутоиммунных недугов, хотя до сих пор о деталях соответствующего молекулярного механизма информации не было (просто что ни случай, так обязательно в Т-клетках иммунной системы обнаруживается соответствующая мутация).
В статье, опубликованной 18 марта в журнале Nature Chemical Biology, учёные из Медицинского НИИ Сэнфорда — Бёрнхама (США) показали, как «ошибочная» форма LYP способна развалить всю иммунную систему. Положительным моментом работы стало то, что удалось предложить новый метод лечения аутоиммунных заболеваний, а именно химическое соединение, которое, по-видимому, способно ослаблять мутировавшую форму названного протеина.
| Соединение LTV-1 (в центре) блокирует действие мутированного протеина LYP в клетках иммунной системы человека, что позволяет рассматривать его как потенциальное средство от аутоиммунных заболеваний. (Иллюстрация авторов работы.) |
У представителей европеоидной расы мутированная форма LYP (лимфоидная тирозинфосфатаза) считается третьей по частоте причиной диабета первого типа, вызванного мутацией единственного гена. В случае с ревматоидным артритом LYP прочно удерживает второе место. Хорошо известно, что LYP работает в тесном взаимодействии с другим протеином — CSK (С-концевая src-киназа) для сохранения T-клеток иммунной системы в деактивированном состоянии (а именно бесконтрольная активация Т-клеток является отличительной чертой многих аутоиммунных заболеваний). В отличие от «нормальной» формы LYP, его мутировавшая версия не способна связываться с CSK. Исследователи обнаружили, что обычный LYP также может диссоциировать от CSK, причём, как ни парадоксально, освобождение от опеки CSK усиливает способности LYP по гашению сигналов, активирующих Т-клетки, а не наоборот, как можно было бы ожидать. Проще говоря, то, что мутант не связывается с CSK, ничего само по себе не объясняет, ведь и нормальный LYP способен существовать в свободном состоянии, в котором он подавляет активацию любых T-клеток ещё лучше.
Одно из возможных объяснений заключается в том, что мутированная форма LYP ослабляет действие лишь регуляторных T-клеток, которые контролируют другие типы Т-клеток, способных вызывать и аутоиммунные заболевания в том числе.
На основании полученных результатов в качестве возможной терапии многих аутоиммунных недугов предложен ингибитор мутировавшей формы LYP, что позволило бы восстановить функциональность регуляторных T-клеток. Исследователи протестировали 50 тыс. возможных кандидатов и идентифицировали 33 соединения, производящих специфическое воздействие на активность LYP. Одно соединение, названное LTV-1, блокировало действие именно мутированной формы LYP в Т-клетках иммунной системы человека.
В планах научной группы — разработка LTV-1, в частности методом химической модификации для усиления блокирующего воздействия, оказываемого соединением. Тут, правда, есть неожиданная сложность, связанная с тестированием и сравнением работоспособности различных модификаций LTV-1: оказалось, что на мышах испытания невозможны. Проведённое независимое исследование продемонстрировало, что мыши с подобными LYP-мутациями не проявляют никаких признаков аутоиммунных хворей. Оттого, видимо, придётся переходить к опытам на собаках и обезьянах, что дороже. С другой стороны, почему бы не разобраться, что защищает мышей от бунта их иммунной системы; если мыши не болеют — значит, у них уже есть готовый ответ?
Подготовлено по материалам Медицинского научно-исследовательского института Сэнфорда — Бёрнхама.
Аутоиммунные заболевания вроде диабета первого типа и ревматоидного артрита вызываются «сошедшей с ума» иммунной системой, которая, вместо того чтобы защищать организм от внешних атак, атакует здоровые ткани организма. Мутировавшая форма протеина LYP давно подозревается в причастности к возникновению многих форм аутоиммунных недугов, хотя до сих пор о деталях соответствующего молекулярного механизма информации не было (просто что ни случай, так обязательно в Т-клетках иммунной системы обнаруживается соответствующая мутация).
В статье, опубликованной 18 марта в журнале Nature Chemical Biology, учёные из Медицинского НИИ Сэнфорда — Бёрнхама (США) показали, как «ошибочная» форма LYP способна развалить всю иммунную систему. Положительным моментом работы стало то, что удалось предложить новый метод лечения аутоиммунных заболеваний, а именно химическое соединение, которое, по-видимому, способно ослаблять мутировавшую форму названного протеина.
| Соединение LTV-1 (в центре) блокирует действие мутированного протеина LYP в клетках иммунной системы человека, что позволяет рассматривать его как потенциальное средство от аутоиммунных заболеваний. (Иллюстрация авторов работы.) |
У представителей европеоидной расы мутированная форма LYP (лимфоидная тирозинфосфатаза) считается третьей по частоте причиной диабета первого типа, вызванного мутацией единственного гена. В случае с ревматоидным артритом LYP прочно удерживает второе место. Хорошо известно, что LYP работает в тесном взаимодействии с другим протеином — CSK (С-концевая src-киназа) для сохранения T-клеток иммунной системы в деактивированном состоянии (а именно бесконтрольная активация Т-клеток является отличительной чертой многих аутоиммунных заболеваний). В отличие от «нормальной» формы LYP, его мутировавшая версия не способна связываться с CSK. Исследователи обнаружили, что обычный LYP также может диссоциировать от CSK, причём, как ни парадоксально, освобождение от опеки CSK усиливает способности LYP по гашению сигналов, активирующих Т-клетки, а не наоборот, как можно было бы ожидать. Проще говоря, то, что мутант не связывается с CSK, ничего само по себе не объясняет, ведь и нормальный LYP способен существовать в свободном состоянии, в котором он подавляет активацию любых T-клеток ещё лучше.
Одно из возможных объяснений заключается в том, что мутированная форма LYP ослабляет действие лишь регуляторных T-клеток, которые контролируют другие типы Т-клеток, способных вызывать и аутоиммунные заболевания в том числе.
На основании полученных результатов в качестве возможной терапии многих аутоиммунных недугов предложен ингибитор мутировавшей формы LYP, что позволило бы восстановить функциональность регуляторных T-клеток. Исследователи протестировали 50 тыс. возможных кандидатов и идентифицировали 33 соединения, производящих специфическое воздействие на активность LYP. Одно соединение, названное LTV-1, блокировало действие именно мутированной формы LYP в Т-клетках иммунной системы человека.
В планах научной группы — разработка LTV-1, в частности методом химической модификации для усиления блокирующего воздействия, оказываемого соединением. Тут, правда, есть неожиданная сложность, связанная с тестированием и сравнением работоспособности различных модификаций LTV-1: оказалось, что на мышах испытания невозможны. Проведённое независимое исследование продемонстрировало, что мыши с подобными LYP-мутациями не проявляют никаких признаков аутоиммунных хворей. Оттого, видимо, придётся переходить к опытам на собаках и обезьянах, что дороже. С другой стороны, почему бы не разобраться, что защищает мышей от бунта их иммунной системы; если мыши не болеют — значит, у них уже есть готовый ответ?
Подготовлено по материалам Медицинского научно-исследовательского института Сэнфорда — Бёрнхама.
