Novartis и BMS приостановили клинические испытания CAR-T препаратов против аутоиммунных заболеваний после гибели трех пациентов

Крупнейшие игроки глобального фармацевтического рынка — швейцарская компания Novartis и американская Bristol Myers Squibb (BMS) — приостановили клинические исследования своих экспериментальных клеточных терапий (CAR-T) в сегменте аутоиммунных и неврологических заболеваний. Решение последовало за сообщением о гибели трех пациентов в ходе испытаний препарата Novartis.

Данный инцидент стал серьезным вызовом для активно развивающегося направления применения клеточных технологий за пределами онкологии.

Трагедия в исследованиях Novartis: смертельный синдром IEC-HS

Компания Novartis объявила о временной приостановке восьми клинических испытаний своего экспериментального препарата рапкабтаген аутолейцел (rapcabtagene autoleucel, сокращенно — rap-cel, также известного под кодовым обозначением YTB323).

Решение было принято после фиксации трех летальных исходов среди участников исследований. Смерть наступила в результате тяжелого иммунного осложнения — синдрома гемофагоцитоза, ассоциированного с эффекторными иммунными клетками (IEC-HS). Данная патология представляет собой тяжелую системную воспалительную реакцию, связанную с иммунными клетками, используемыми при CAR-T терапии. Быстрое расширение и активация модифицированных Т-клеток после их введения пациенту может способствовать развитию подобных осложнений. При этом представители Novartis подчеркнули, что IEC-HS является известным риском при проведении CAR-T терапии.

Заморозка коснулась исследований фазы 1/2 и фазы 2 по широкому спектру показаний, среди которых:

• системная красная волчанка и люпус-нефрит;
• системная склеродермия;
• АНЦА-ассоциированный васкулит;
• идиопатические воспалительные миопатии;
• тяжелые формы ревматоидного артрита и синдром Шегрена;
• генерализованная миастения гравис;
• рецидивирующий и неактивный прогрессирующий рассеянный склероз.

На текущий момент в рамках всех восьми протоколов полностью приостановлены скрининг новых кандидатов, рандомизация и введение клеточного препарата. Уже получившие терапию пациенты находятся под непрерывным мониторингом врачей.

Стоит отметить, что приостановка не затрагивает онкологические исследования Novartis по препарату rap-cel — они продолжаются в штатном режиме.

Реакция конкурентов: BMS перестраховывается

Практически одновременно американская компания Bristol Myers Squibb (BMS) в качестве меры предосторожности временно заблокировала набор новых участников в испытания своего аналогичного CD19-направленного CAR-T препарата зола-цел (zola-cel, также известного как BMS-986353) в области аутоиммунных заболеваний.

Решение BMS было принято добровольно на фоне зафиксированных у пациентов «преходящих и обратимых воспалительных явлений». Препарат zola-cel направлен на CD19 и предназначен для воздействия на B-клетки, экспрессирующие этот белок.

Возможная причина токсичности: особенности технологии производства

Отраслевые аналитики инвестиционного банка William Blair оперативно проанализировали ситуацию и высказали гипотезу, связывающую побочные эффекты с технологическими особенностями наработки клеточного материала.

Дело в том, что оба приостановленных препарата — и rap-cel (YTB323), и zola-cel (BMS-986353) — производятся на базе инновационных платформ ускоренного производства (rapid manufacturing):

• у Novartis это платформа T-Charge;
• у BMS — платформа NEXT T.

Данные технологические платформы созданы для того, чтобы сократить время нахождения и культивирования клеток вне организма пациента, предотвращая их биологическое «истощение» и делая финальный клеточный продукт более однородным и жизнеспособным.

Однако аналитики William Blair предполагают, что именно повышенная способность клеток, полученных с помощью ускоренного производственного процесса, к размножению и расширению внутри организма пациента может быть связана с наблюдаемой токсичностью.

В настоящее время обе компании тесно сотрудничают с независимыми комиссиями по безопасности и передают всю поступающую информацию регуляторам для оценки дальнейших перспектив развития клеточной терапии аутоиммунных патологий.