Найдено эффективное средство от тропической малярии

Международная научная группа под руководством сотрудников медицинского факультета Калифорнийского университета в Сан-Диего (США) впервые идентифицировала селективный ингибитор ключевого фермента, который обеспечивает выживание малярийного паразита.

Отчёт об открытии появился в Journal of Medicinal Chemistry.

Тропическая форма малярии ежегодно убивает более миллиона человек. Самые сложные случаи заболевания вызываются паразитом Plasmodium falciparum, который переносится комарами вида Anopheles mosquitoes. Искоренение недуга на манер оспы невозможно из-за отсутствия соответствующих вакцин и способности паразита вырабатывать устойчивость к большинству противомалярийных препаратов.

Учёные провели скрининг примерно 350 тыс. соединений из репозитория малых молекул Молекулярной библиотеки Национального института здоровья (США), надеясь найти вещества, способные блокировать PfG6PD, ключевой фермент для пролиферации и размножения P. falciparum. Как оказалось, на начальном этапе для выживания паразита принципиально важен изоморфный фермент человека G6PD, который катализирует первый шаг процесса, защищающего паразита от окислительного стресса в красных клетках крови, создавая тем самым среду выживания для P. falciparum. Интересно, что люди, организм которых не способен синтезировать фермент G6PD, надёжно защищены от малярии и её смертельных синдромов. Это важнейшее наблюдение и послужило толчком к проведению исследования и выработке его стратегии.

Поскольку паразит живёт в крови больного, добавляя к активности человеческого фермента-предателя G6PD последующее действие собственного аналога PfG6PD, учёные попробовали отыскать соединение, которое селективно воздействовало бы только на вирусный фермент, не затрагивая фермента человека (дабы избежать негативных эффектов). Ранее возможности исследователей, пытавшихся действовать в этом направлении, были ограничены недоступностью рекомбинантного фермента PfG6PD.

К счастью, благодаря совместным усилиям исследователей из нескольких ведущих научных центров мира наконец-то удалось получить полнофункциональный рекомбинантный фермент PfG6PD и использовать его для массированного скрининга. В результате был обнаружен первый селективный ингибитор фермента PfG6PD, получивший условное обозначение ML276 ((R,Z)-N-((1-этилпирролидин-2-ил)метил)-2-(2-флюоробензилиден)-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]тиазин-6-карбоксамид). Использование ML276 останавливает рост малярийного паразита в культурах красных кровяных телец, даже если он уже успел приобрести устойчивость к другим применяемым сегодня препаратам.

Правда, нельзя сказать, что ML276 блещет количественными показателями. Так, его эффективность против паразита в клеточных культурах невысока — IC₅₀ = 2,6 микроМ, но если принять во внимание, что это лишь самый первый из когда-либо найденных селективных ингибиторов фермента PfG6PD, то можно надеяться, что на его основе вскоре будут разработаны новые молекулы с эффективностью на порядок-другой выше.

Подготовлено по материалам Калифорнийского университета в Сан-Диего.

Международная научная группа под руководством сотрудников медицинского факультета Калифорнийского университета в Сан-Диего (США) впервые идентифицировала селективный ингибитор ключевого фермента, который обеспечивает выживание малярийного паразита.

Отчёт об открытии появился в Journal of Medicinal Chemistry.

Тропическая форма малярии ежегодно убивает более миллиона человек. Самые сложные случаи заболевания вызываются паразитом Plasmodium falciparum, который переносится комарами вида Anopheles mosquitoes. Искоренение недуга на манер оспы невозможно из-за отсутствия соответствующих вакцин и способности паразита вырабатывать устойчивость к большинству противомалярийных препаратов.

Учёные провели скрининг примерно 350 тыс. соединений из репозитория малых молекул Молекулярной библиотеки Национального института здоровья (США), надеясь найти вещества, способные блокировать PfG6PD, ключевой фермент для пролиферации и размножения P. falciparum. Как оказалось, на начальном этапе для выживания паразита принципиально важен изоморфный фермент человека G6PD, который катализирует первый шаг процесса, защищающего паразита от окислительного стресса в красных клетках крови, создавая тем самым среду выживания для P. falciparum. Интересно, что люди, организм которых не способен синтезировать фермент G6PD, надёжно защищены от малярии и её смертельных синдромов. Это важнейшее наблюдение и послужило толчком к проведению исследования и выработке его стратегии.

Поскольку паразит живёт в крови больного, добавляя к активности человеческого фермента-предателя G6PD последующее действие собственного аналога PfG6PD, учёные попробовали отыскать соединение, которое селективно воздействовало бы только на вирусный фермент, не затрагивая фермента человека (дабы избежать негативных эффектов). Ранее возможности исследователей, пытавшихся действовать в этом направлении, были ограничены недоступностью рекомбинантного фермента PfG6PD.

К счастью, благодаря совместным усилиям исследователей из нескольких ведущих научных центров мира наконец-то удалось получить полнофункциональный рекомбинантный фермент PfG6PD и использовать его для массированного скрининга. В результате был обнаружен первый селективный ингибитор фермента PfG6PD, получивший условное обозначение ML276 ((R,Z)-N-((1-этилпирролидин-2-ил)метил)-2-(2-флюоробензилиден)-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]тиазин-6-карбоксамид). Использование ML276 останавливает рост малярийного паразита в культурах красных кровяных телец, даже если он уже успел приобрести устойчивость к другим применяемым сегодня препаратам.

Правда, нельзя сказать, что ML276 блещет количественными показателями. Так, его эффективность против паразита в клеточных культурах невысока — IC₅₀ = 2,6 микроМ, но если принять во внимание, что это лишь самый первый из когда-либо найденных селективных ингибиторов фермента PfG6PD, то можно надеяться, что на его основе вскоре будут разработаны новые молекулы с эффективностью на порядок-другой выше.

Подготовлено по материалам Калифорнийского университета в Сан-Диего.