Тетрациклин заставил кишечные бактерии вырабатывать вещества для манипуляций иммунитетом
Химики обнаружили, что популярные антибиотики тетрациклинового ряда меняют метаболизм обычной кишечной бактерии Bacteroides dorei. Под воздействием низких доз лекарства микроб начинает синтезировать скрытые ранее вещества, которые провоцируют воспаление и заставляют организм хозяина уничтожать конкурентов этой бактерии.
Микробиом человека — сложная экосистема, где бактерии обмениваются сигналами с помощью малых молекул. Однако ученые знают лишь малую часть этого химического «языка».
Проблема в том, что в комфортных лабораторных условиях бактерии часто «молчат»: их гены, отвечающие за синтез многих активных веществ, выключены. Они включаются только в естественной среде, полной стрессов и конкуренции. Исследователи предположили, что один из таких стрессовых факторов — лекарства, которые принимает человек.
Чтобы проверить гипотезу, авторы исследования, опубликованного в журнале ACS Central Science, применили метод высокопроизводительного скрининга элиситоров (HiTES). Они культивировали бактерию Bacteroides dorei — типичного представителя микрофлоры кишечника — в присутствии 400 различных препаратов из библиотеки FDA.
После инкубации ученые проанализировали культуральную жидкость. Они искали молекулы, которые появляются только при воздействии лекарств, но отсутствуют в контрольных образцах. Структуру найденных веществ расшифровали методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР).
Скрининг выявил четкую закономерность: антибиотики тетрациклинового ряда (включая доксициклин и миноциклин) в несмертельных дозах резко меняли метаболизм B. dorei. Бактерия начинала производить два класса ранее неизвестных соединений: дореамиды — липидные дипептиды на основе серина и глицина, а также N-ациладенозины — модифицированные версии нуклеозида аденозина.
Биологические тесты на макрофагах (иммунных клетках) показали, что эти молекулы действуют как мощные иммуномодуляторы. Дореамиды вызывали выброс провоспалительных цитокинов (TNFα, IL-1β, IL-6).
Как оказалось, дореамиды стимулировали выработку кателицидина — природного антимикробного пептида, который организм хозяина использует для защиты. Тесты показали, что сама B. dorei устойчива к высоким концентрациям кателицидина, тогда как многие ее конкуренты и патогены погибают от него.
Получается, бактерия в ответ на антибиотик синтезирует дореамиды, которые влияют на иммунную систему так, что она выделяет провоспалительные цитокины и кателицидин, подавляющий другие микробы.
Исследование доказывает, что антибиотики влияют на микробиом не только напрямую (убивая чувствительные штаммы), но и косвенно — перестраивая химический диалог между бактериями и человеком. Bacteroides dorei фактически использует лекарственный стресс как сигнал для мобилизации иммунной системы хозяина в своих интересах. Это открытие помогает лучше понять механизмы дисбактериоза и побочных эффектов при длительном приеме антибиотиков.
