Найдена малая молекула, селективно распознающая РНК G-квадруплексы

Используя технологию биологического маркирования, сотрудники Кембриджского университета (Великобритания) обнаружили соединения, который могут селективно связываться с РНК G-квадруплексов, отличая их от аналогичных укладок ДНК.

Предложенный подход позволит получить больше информации об РНК G-квадруплексах, биологическая роль которых до сих пор во многом остаётся загадкой.

Выбор-создание селективного лиганда с использованием нескольких известных лигандов, функционализированных тройной связью, и библиотеки кандидатов, функционализированных азидной группой (илл. Wiley-VCH).

Для справки: G-квадруплексы представляют собой последовательности аминокислот, обогащённые гуанином, которые способны образовывать структуры из четырёх цепей (при наличии одновалентного катиона в центре между цепями). Ну а метод биомаркировки, заключающийся в протекающей in situ клик-реакции, использует уже известные лиганды для вылавливания селективных лигандов, взаимодействующих только с узкоспецифическими членами данного класса биомолекул.

Известные лиганды и лиганды из широкого набора потенциальных кандидатов функционализируются с помощью комплементарных реакционных групп. Если оба типа связываются с биомолекулой в близко расположенных местах и при этом правильно ориентируются на поверхности своей мишени, их комплементарные группы способны прореагировать, образуя новый, чаще всего очень селективный лиганд. Такая комбинация детектируется методом масс-спектрометрии, что и позволяет выделять селективные лиганды среди широкого набора возможных кандидатов.

Используя описанный метод, англичане выяснили, что карбоксипиридостатин способен селективно распознавать один из ключевых РНК G-квадруплексов — TERRA, который продуцируется транскрипцией теломерной ДНК. Последняя сама проявляет ярко выраженную тенденцию к образованию G-квадруплекса и является потенциальной мишенью для противораковой терапии.

Надо признать, что функциональность этих некодирующих транскриптов (TERRA) в клетках совершенно неясна. Учёные надеются, что обнаруженная малая молекула, селективно распознающая TERRA, поможет найти ответ на вопрос о том, в чём же важность G-квадруплексных упаковок РНК, и в частности TERRA. Кроме того, работа открывает возможности для использования селективных G-квадруплексных лигандов в качестве очень избирательных терапевтических агентов, могущих выполнять регуляторную роль либо на транскрипционном (ДНК G-квадруплекса), либо на трансляционном (РНК G-квадруплекса) уровнях.

Дополнительные подробности исследования можно найти в журнале Angewandte Chemie.

Подготовлено по материалам Chemical & Engineering News.