На съезде онкологов в США представили эффективность четырех инновационных вакцин против рака
На крупнейшем съезде онкологов в США подтвердили долгосрочную действенность сразу четыре противораковых вакцины. Они показали стабильный терапевтический эффект спустя годы при меланоме, раке яичников, поджелудочной железы и головного мозга.
На ежегодном съезде Американского общества клинической онкологии (ASCO) оглашены результаты клинических испытаний (КИ) четырех экспериментальных противораковых вакцин.
Компании Moderna и MSD (Merck & Co. — за пределами США и Канады) представили данные IIb фазы КИ KEYNOTE‑942, длившейся пять лет. В ней оценивалась эффективность сочетания персонализированной мРНК-вакцины Intismeran Autogene (mRNA-4157/V940) с иммунотерапевтическим препаратом «Китруда» (пембролизумаб). Участие приняли 157 человек с меланомой III или IV стадии, которым ранее была проведена хирургическая операция по удалению опухоли кожи. Комбинация снизила риск рецидива и смерти на 49% по сравнению с группой, получавшей только пембролизумаб, а риск появления отдаленных метастазов — на 59%. Спустя пять лет общая выживаемость среди тех, кто проходил комплексное лечение, составила 92,2%, в контрольной группе — 71,3%.
| Для создания такой персонализированной мРНК-вакцины у каждого пациента берется образец удаленной опухоли. Искусственный интеллект (ИИ) выявляет до 34 неоантигенов — мутаций, присущих только раковым клеткам. На их основе синтезируется индивидуальная молекула-инструкция. Попадая в организм, она обучает иммунные Т-клетки находить и уничтожать мутировавшие белки, провоцирующие развитие злокачественного новообразования. Пембролизумаб усиливает эффект, блокируя механизм защиты опухоли, подавляющий иммунный ответ. |
На том же съезде стало известно о завершении I фазы КИ NCT04161755. Персонализированная мРНК-вакцина Autogene Cevumeran (BNT122/RO7198457) от немецкой BioNTech и швейцарской Genentech выработала иммунный ответ у восьми из 16 добровольцев с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы. У семи из них (87,5%) не возникали рецидивы в течение четырех-шести лет (в зависимости от даты начала лечения). Препарат уже перешел во II фазу.
| Пятилетняя выживаемость при раке поджелудочной железы крайне низка — около 13%. Даже при раннем выявлении опухоли и ее полном хирургическом удалении рецидив возникает в 70—80% случаев. |
OSE Immunotherapeutics сообщила об итогах II фазы КИ TEDOVA и старте заключительного этапа исследований перед подачей заявки на регистрацию. Выборка состояла из 185 женщин с рецидивирующим раком яичников. Их опухоль первоначально переставала расти после платиносодержащей химиотерапии, но продолжала прогрессировать после курса с применением PARP-ингибиторов и бевацизумаба, считающихся современным стандартом лечения. Разработка французского производителя Tedopi (OSE2101) представляет собой готовую вакцину. Ее добавление к пембролизумабу увеличило медиану выживаемости без прогрессирования заболевания с 2,8 на поддерживающей терапии до 4,1 месяца и уменьшило риск прогрессирования или смерти на 47%.
| В формуле Tedopi содержатся десять искусственно синтезированных фрагментов опухолевых белков, универсальных для носителей генетического маркера HLA-A2 — он есть на мембранах практически всех ядерных клеток организма у людей, унаследовавших соответствующий вариант гена. После прививки дендритные клетки — принадлежат к иммунной системе — их поглощают, соединяют с HLA-A2 и выносят на свою мембрану. В лимфоузлах Т-лимфоциты контактируют с этим комплексом, обучаются распознавать опухолевые клетки по заданным маркерам, после чего начинают интенсивно делиться, выходят в кровоток и точечно уничтожают раковые клетки по всему организму, не затрагивая здоровые ткани. |
Исследователи Института рака Дана-Фарбер (Dana-Farber Cancer Institute) провели I фазу КИ NCT02287428, где изучалась действенность персонализированной пептидной вакцины NeoVax и пембролизумаба в лечении впервые выявленной глиобластомы у 39 человек. При классическом лечении средняя продолжительность жизни пациентов с этим агрессивным раком головного мозга — около 15 месяцев. У носителей метилированного гена MGMT (десять участников), которым давали комбинацию медикаментов, медиану общей выживаемости удалось увеличить до 36,9 месяца. В группе, проходившей стандартную терапию, показатель оказался почти на год меньше — 25,3 месяца. При наличии неметилированного подтипа MGMT (29 участников) — наиболее труднолечимой формы — медиана выживаемости была ниже: 19 месяцев среди тех, кому вводили вакцину и пембролизумаб, и 16,7 месяца в контрольной группе. При этом параллельный курс химиотерапии не подавил формирования иммунного ответа, чего опасались ученые.
| MGMT — биомаркер, который определяет, насколько хорошо опухоль реагирует на химиотерапию. В норме этот ген отвечает за производство одноименного фермента — O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы, задача которого — восстанавливать поврежденную ДНК. Когда в начале этого гена присутствуют метильные группы, ДНК гена физически уплотняется, из-за чего опухолевая клетка не может произвести защитный белок. Без него у опухоли нет инструментов для ремонта своей ДНК после повреждения химиопрепаратами. При неметилированной ДНК раковая клетка может восстановиться и выжить. |
Механизм NeoVax аналогичен разработке Moderna, но вместо молекул мРНК здесь включены длинные синтетические пептиды — фрагменты опухолевых белков. Для каждого пациента подбирается от 10 до 20 уникальных белков, присутствующих исключительно на поверхности их раковых клеток. Это объясняется быстрой адаптивностью рака головного мозга: если направить иммунную систему только на одну мутацию, опухоль быстро мутирует и уйдет из-под удара.
Вакцина NOUS-209 от итальянской Nouscom проходит Ib/II фазу NCT05078866. Это первый в мире препарат для профилактики синдрома Линча: он нацелен не на лечение уже возникшей опухоли, а на предотвращение ее возникновения у здоровых людей. Спустя год после иммунизации иммунная защита сохранялась у 85% участников (37 из 45). Ежегодная ревакцинация позволяла поддерживать необходимый уровень иммунного ответа и способствовала снижению частоты возникновения новых предраковых полипов в кишечнике. Ни один доброволец не покинул исследование из-за побочных эффектов.
| Синдром Линча — наследственное нарушение системы репарации ДНК. Как следствие, в микросателлитах — коротких повторяющихся участках генома — накапливаются некорректируемые ошибки. Такая микросателлитная нестабильность (MSI) приводит к синтезу аномальных пептидов со сдвигом рамки считывания (FSP) — то есть генетический код считывается ДНК со смещением одной или двух букв, и клетка начинает неконтролируемо синтезировать неправильный белок. Дефект затрагивает все делящиеся клетки организма, поэтому у носителей синдрома пожизненный риск развития рака кишечника, эндометрия, желудка и ряда других органов достигает 80%. |
NOUS-209 — тоже готовый препарат, созданный с помощью ИИ. В его состав закодированы 209 наиболее распространенных неоантигенов, гарантированно возникающих при синдроме Линча. Доставку осуществляют два вирусных вектора: аденовирус человекообразных обезьян и модифицированный вирус вакцины Анкара (MVA). Они последовательно поочередно доставляют антигены в иммунную систему, обучая ее выявлять и уничтожать дефектные клетки до того, как они переродятся в злокачественные.
Сравнительная таблица противораковых вакцин
|
Вакцина |
Компания-разработчик |
Клинические испытания |
Результаты |
|
Intismeran Autogene (mRNA-4157/V940) + пембролизумаб |
Moderna + MSD |
IIb фаза KEYNOTE-942, 157 участников с меланомой III–IV стадии |
• ↓49% риска рецидива или смерти |
|
Autogene Cevumeran (BNT122/RO7198457) |
BioNTech + Genentech |
I фаза NCT04161755, 16 участников с раком поджелудочной железы |
• У 8 отмечен иммунный ответ |
|
Tedopi (OSE2101) + пембролизумаб |
OSE Immunotherapeutics |
II фаза TEDOVA, 185 участниц с рецидивирующим раком яичников |
• ↓47% риска прогрессирования или смерти |
|
NeoVax + пембролизумаб |
Dana-Farber Cancer Institute / Merck |
I фаза NCT02287428, 39 участников с глиобластомой |
• Медиана общей выживаемости — 36,9 месяца при метилированном MGMT, в контрольной группе, получавшей стандартное лечение, — 25,3 |
|
NOUS-209 |
Nouscom |
Ib/II фаза NCT05078866, 45 здоровых носителей синдрома Линча |
• Т-клеточный ответ у 100% испытуемых |
Источник: пресс-релизы фармкомпаний и СМИ
