Метастазы глобализовали рак
Если верить накопившимся клиническим парадоксам, то рак может в скором времени перейти в разряд «системных заболеваний», с самого начала поражающих различные органы. Основная причина – многочисленные метастазы, возможно, появляющиеся задолго до того, как пациент впервые придёт к врачу с жалобой ещё только на первичную опухоль.
Современная медицина, несмотря на свой «шаманский» уровень развития по сравнению, скажем, с теоретической физикой, обладает всеми чертами науки. Так что по мере накопления фактических данных ученым и врачам приходится пересматривать существующие теории, объясняющие тот или иной феномен.
Поскольку уменьшения количества болезней ждать не приходится, то и теоретикам от медицины найдётся, чем заняться. Тем более новый подход зачастую сулит более эффективную диагностику и лечение. В свое время так произошло с язвенной болезнью желудка, для принятия бактериальной причины которой научным миром Маршаллу и Уоррену пришлось ждать двадцать лет.
Кристоф Кляйн из Университета Регенсбурга, как и авторы других обзоров в специальном выпуске авторитетного Nature Reviews, посвященном раку, не претендуют на Нобелевскую премию по физиологии и медицине, ведь выстраиваемые ими теории в виде гипотез были высказаны ещё в середине прошлого века. Но опубликованные аргументы могут стать серьезным доводом для пересмотра существующего единого подхода в онкологии.
В первую очередь это относится к одному из самых опасных для жизни пациента процессов – метастазированию, то есть проникновению опухолевых клеток в здоровые ткани с образованием новых злокачественных колоний.
Согласно современным взглядам, метастазирование – это лишь завершающий этап развития опухоли, что даже нашло отражение в единой TNM классификации, по которой, несмотря на большое разнообразие, можно описать большинство злокачественных опухолей. «T» в данном случае относится к размеру первичной опухоли (от 0 до 4), «N» показывает степень вовлеченности лимфатических узлов (от 0 до 3), а «M» (0/1) – наличие или отсутствие удаленных метастазов. Так вот, по теории линейной прогрессии, сначала озлокачествляется первичный очаг, а уже потом от него начинают «отпочковываться» дочерние клетки, расселяющиеся по всему организму.
Альтернативой служит «теория параллельной прогрессии», подразумевающая, что «отпочковывание» начинается гораздо раньше, когда даже сам первичный очаг ещё не заметен. А за счет того, что озлокачествление занимает достаточно большой промежуток времени, в тот момент, когда пациент обращается к врачу по поводу основной опухоли, вторичные очаги ещё не заметны, хотя и продолжают развиваться.
Сейчас все схемы диагностики и лечения построены на теории линейной прогрессии, не способной объяснить множество парадоксов.
Часть этих парадоксов разрешает гипотеза «раковых стволовых клеток», согласно которой к неограниченному росту и миграции способна лишь малая часть клеток опухоли, обладающих «стволовыми» свойствами. Но эта гипотеза сама по себе ещё очень противоречива, кроме того, её с равным успехом можно «приложить» и к линейной и параллельной прогрессии, так что о практической значимости пока речь не идёт.
В абсолютном большинстве экспериментальных работ полученные фактические данные ученые «укладывают» именно в линейную теорию, нередко прибегая к замкнутым кольцевым логическим цепочкам. Есть, конечно, и исследования, подтверждающие и параллельную прогрессию, но таковых немного. Отчасти поэтому Кляйн в своем сравнении использовал исключительно клинические данные, полученные в большинстве случаев на примере рака груди, одного из самых агрессивных с точки зрения метастазирования. И сравнение это оказалось далеко не в пользу линейной прогрессии.
Во-первых, выживаемость пациентов существенно отличается после операции по удалению опухолей начальной стадии, но разных размеров (для Т1 и Т2 на 20%). Если предположить, что опухоль развивается последовательно, а на этих стадиях метастазы в близкорасположенных лимфатических узлах отсутствуют, то выживаемость должна быть одинаковой в обоих случаях. Что же касается «параллельной модели», то она объясняет (но не доказывает!) этот парадокс тем, что
метастазы уже находятся в тканях, а основная опухоль дистантно стимулирует их рост за счет продукции специфичных факторов роста.
Во-вторых, параллельная модель лучше объясняет динамику роста метастазов: первичной опухоли рака груди для того, чтобы достичь размера в 1 сантиметр, требуется до 12 лет, но метастазы с момента их идентификации растут гораздо быстрее. Можно, конечно, предположить, что «основателями вторичных колоний» являются более агрессивные клетки, способные к интенсивному размножению. Но если принять за рабочую версию, что метастазы начинают своё развитие задолго до того момента, как они становятся заметны, то графики реального роста гораздо сильнее совпадают с теоретическими.
В-третьих, последовательное развитие подразумевает, что у «потомков» можно найти изменения генома, характерные для клеток первичного очага. Хотя это и подтверждается некоторыми исследованиями, в ряде работ для разных типов рака в клетках метастазов не удалось обнаружить «родительских» изменений. А вот работа генов, регулируемая упомянутыми факторами роста, перестраивалась по такому же принципу, что и в первичном очаге.
На этом аргументы не ограничиваются, но говорить о завтрашней смене парадигмы все равно не приходится: ведь для доказательства теории требуются весьма длительные и масштабные эпидемиологические исследования.
Если это все же удастся сделать, существующая схема ведения потенциально онкологических пациентов разительно изменится, ведь в этом случае «рак» с самого начала будет заболеванием системным, а не локальным.
Во-первых, для достоверной диагностики «раковые маркеры» можно будет искать не только в толстой кишке или молочной железе, но и в месте их метастаз – костном мозге, легких и т. д., а в результате диагноз можно будет ставить задолго до того, как опухоль можно будет разглядеть на рентгенограмме. Во-вторых, акцент в данном случае смещается с самой опухоли на различные факторы роста и сигнальные системы, регулирующие развитие не только основного очага, но и метастаз.
Да и большее внимание надо будет уделять окружающим тканям и организму в целом, предрасполагающему к развитию опухолевых заболеваний. Последнее, впрочем, можно делать уже и сейчас.
