Геномный скрининг новорожденных может выявлять детей с повышенным риском онкозаболеваний

В исследование вошли 1 948 детей, родившихся в штате Мичиган в 1987–2020 годах, у которых до восьмилетнего возраста развились злокачественные солидные опухоли или опухоли центральной нервной системы. Ученые сопоставили данные регионального онкологического регистра с архивом образцов сухих пятен крови, которые были получены у этих детей после рождения. ДНК удалось выделить в достаточном количестве у 1 943 участников, или у 99,7%.

Для анализа исследователи выбрали 11 генов – RB1, RET, TP53, SMARCB1, SUFU, PTCH1, WT1, DICER1, APC, ALK и PHOX2B. Все они связаны с аутосомно-доминантными синдромами предрасположенности к онкозаболеваниям, которые могут возникать в раннем детстве и для которых существуют рекомендации по профилактическому наблюдению. Для поиска мутаций использовалось таргетное секвенирование нового поколения.

Патогенные или вероятно патогенные герминальные варианты обнаружили у 132 детей, или 6,8% из всей исследованной группы. Чаще всего изменения выявлялись в RB1 – 69 случаев, TP53 – 24, SMARCB1 – восемь и WT1 – семь. Еще у шести детей обнаружили варианты RET, у шести – SUFU, у четырех – PTCH1, у четырех – DICER1, у трех – APC и у одного – PHOX2B. Патогенных или вероятно патогенных вариантов ALK исследователи не обнаружили.

С учетом 3,55 млн рождений в Мичигане, представленных в исследуемой когорте, авторы рассчитали, что примерно у одного из 27 тысяч новорожденных имеется выявляемый вариант в гене онкологической предрасположенности и впоследствии до восьми лет развивается соответствующая злокачественная опухоль. Исследователи отмечают, что такая частота находится в диапазоне некоторых заболеваний, уже выявляемых при неонатальном скрининге. В частности, в статье приводятся показатели около одного случая на 18 тысяч рождений для болезни Помпе, одного на 59 тысяч для тяжелого комбинированного иммунодефицита и одного на 200 тысяч для болезни «кленового сиропа».

Связь генетических вариантов с определенными типами опухолей оказалась особенно выраженной. Все шесть детей с медуллярным раком щитовидной железы имели патогенные варианты RET. Варианты WT1 обнаружили у семи детей, впоследствии заболевших опухолями почки, причем среди пациентов без таких опухолей изменений WT1 не выявляли. В целом как минимум у 10% пациентов патогенные варианты обнаруживались при семи диагнозах: медуллярном раке щитовидной железы, ретинобластоме, карциноме сосудистого сплетения, адренокортикальном раке, пинеобластоме, злокачественных опухолях легких и плевры и медуллобластоме.

Дети с выявленной генетической предрасположенностью заболевали раньше. Медианный возраст постановки онкологического диагноза среди носителей патогенных или вероятно патогенных вариантов составлял 14 месяцев против 32 месяцев среди детей, у которых таких изменений не обнаружили. Вторые злокачественные опухоли были зарегистрированы у 8,7% носителей с доступными данными наблюдения против 4,8% детей без выявленных вариантов, однако эта разница не достигла принятого уровня статистической значимости.

Отдельно авторы проанализировали ретинобластому. Патогенные или вероятно патогенные варианты RB1 обнаружили у 68 из 168 детей с этим заболеванием – 40%. Еще у одного носителя RB1 впоследствии развилась метастатическая пинеобластома. Среди пациентов с двусторонней ретинобластомой вариант RB1 выявили у 41 из 51 ребенка, или 80%. У носителей мутации ретинобластому диагностировали в среднем на 14 месяцев раньше, чем у детей без выявленного герминального варианта.

Раннее выявление генетической предрасположенности позволило бы проводить регулярные офтальмологические обследования с рождения, обнаруживать опухоль на ранних стадиях и повысить шансы на сохранение зрения и применение менее агрессивного лечения. Соавтор исследования Лиза Диллер отметила, что внедрение такого скрининга в масштабах страны могло бы ежегодно выявлять около 1 тысячи детей, которым было бы показано специализированное наблюдение для ранней диагностики и менее токсичного лечения.

Исследователи подчеркивают, что полученные данные служат убедительным доказательством целесообразности включения ограниченного набора генов риска детских онкологических заболеваний в программы расширенного неонатального скрининга. Однако они отмечают, что для полноценного внедрения такой практики в систему общественного здравоохранения необходимы дальнейшие исследования для оценки экономической эффективности, психологического воздействия на семьи и разработки стандартизированных протоколов последующего наблюдения, чтобы максимально реализовать потенциал ранней диагностики при минимальных рисках гипердиагностики и излишнего беспокойства родителей.

В России расширенный неонатальный скрининг уже используется для раннего выявления ряда наследственных заболеваний. Скрининг охватывает 36 врожденных и наследственных патологий. Исследование специалистов НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова на данных почти 200 тысяч новорожденных из семи регионов показало, что корректировка лабораторных критериев позволила снизить долю детей, попадающих в группу риска по наследственным болезням обмена, с 3,2 до 1,4% без существенного снижения выявляемости заболеваний.