Десять крупнейших клинических исследований фармпрепаратов, которые столкнулись с проблемами в 2018 г.

По статистике, на один препарат, выведенный на рынок, приходится 9 препаратов, которые потерпели провал, не дойдя до рынка. С этой точки зрения интересно взглянуть на 10 неудачных попыток крупнейших компаний. В частности, необходимо отметить, что, к сожалению, провалы у разработчиков препаратов для лечения болезни Альцгеймера – это скорее норма, чем исключение.

Takeda и Zinfandel (болезнь Альцгеймера, БА). В январе 2018 г. компания Takeda Pharmaceutical («Такеда Фармасьютикал») и ее партнер по клиническим исследованиям Zinfandel Pharmaceuticals (Зинфандель Фармасьютикалз) свернули пятилетнее КИ III фазы TOMORROW после промежуточного анализа данных. Компании исследовали эффективность и безопасность pioglitazone при легком когнитивном расстройстве вследствие БА. Данные по безопасности в целом были признаны приемлемыми, но терапевтический эффект оказался недостаточным.
Boehringer Ingelheim (болезнь Альцгеймера, БА). В феврале 2018 г. в компании Boehringer Ingelheim («Берингер Инхельхайм») сообщили о прекращении КИ II фазы по препарату BI 409306 после того, как не удалось достичь конечных точек. Экспериментальному ингибитору PDE9, который применяли для лечения пациентов с когнитивным расстройством и нарушениями памяти при шизофрении (БА), не удалось продемонстрировать превосходство по сравнению в плацебо в улучшении когнитивных функций в двух отдельных клинических исследованиях.
Merck & Co. (болезнь Альцгеймера, БА). В феврале 2018 г. компания Merck & Co. («Мерк энд Ко.»; за пределами США и Канады – MSD) объявила о прекращении КИ III фазы APECS, в котором изучали применение verubecestat (MK-8931) при БА. Внешний комитет по мониторингу данных рекомендовать прекратить КИ после промежуточного анализа данных по безопасности, указав на вероятность того, что выгоды не смогут перевесить риски. Verubecestat является ингибитором бета-секретазы – предшественника бета-амилоидного белка.
Celgene (рассеянный склероз, РС). Конкретно эта неудача вызвала некоторое удивление. В феврале 2018 г. FDA направило компании Celgene («Селджин») отказ от приема регистрационной заявки (Refusal to File) на новый препарат для лечения РС ozanimod. Регулятор мотивировал отказ недостаточностью данных в разделах по доклинической и клинической фармакологии, что вызывает удивление, учитывая репутацию и размеры Celgene. Через несколько месяцев, в июне, компания вроде бы признала свою ошибку, хотя президент подразделения гематологии и онкологии Надим Ахмед попытался свалить всю вину на дочернюю компанию Receptos («Ресептос»), приобретенную Celgene в 2015 г. В октябре Celgene отчиталась о положительных результатах двух ретроспективных анализов данных КИ III фазы SUNBEAM и RADIANCE (часть B), в которых изучали применение ozanimod при РС. В компании озвучили планы повторной подачи регистрационной заявки в 2019 г.
Incyte (Меланома). В апреле 2018 г. Incyte Corporation («Инсайт Корпорейшн») обнародовала информацию о том, что ее экспериментальный препарат IDO1 (epacadostat) в комбинации с Keytruda компании Merck («Мерк») не достиг конечных точек в КИ III фазы у субъектов с меланомой. Epacadostat в составе комбинированной схемы лечения не улучшил показатели выживаемости без прогрессирования по сравнению с монотерапией Keytruda.
vTv Therapeutics (болезнь Альцгеймера, БА). В апреле 2018 г. в компании vTv Therapeutics («Ви-Ти-Ви Терапьютикс») объявили о том, что препарат azeliragon не смог достичь ни одной из сопервичных конечных точек в КИ III фазы STEADFAST у пациентов с легкой формой БА. Azeliragon – пероральный низкомолекулярный антагонист конечных продуктов гликирования.
Roche и Exelixis (рак толстой и прямой кишки, РТПК). В апреле 2018 г. компания Roche («Рош») временно прекратила набор субъектов в КИ II фазы MODUL по метастатическому РТПК после смерти четырех пациентов. Участники КИ получали Tecentriq (atezolizumab) в комбинации с ингибитором MEK Cotellic (cobimetinib) компании Exelixis («Экселисис»). Затем, в мае, потерпело неудачу проводимое двумя компаниями КИ III фазы IMblaze370, в котором изучали Tecentriq и Cotellic в сравнении с препаратом Stivarga (regorafenib) компании Bayer («Байер») у пациентов с РТПК, которым не помогли, как минимум, два цикла химиотерапии.
Johnson & Johnson (болезнь Альцгеймера, БА). В мае 2018 г. подразделение Janssen («Янссен») компании Johnson & Johnson («Джонсон энд Джонсон») прекратило программу КИ по ингибитору бета-секретазы atabacestat при БА – скорее, по соображениям безопасности, чем эффективности. У пациентов с доклинической БА в КИ IIb/III фазы EARLY, а также у субъектов долгосрочного исследования безопасности II фазы были повышены печеночные ферменты.
Sarepta Therapeutics (мышечная дистрофия Дюшенна, МДД). В сентябре 2018 г. EMA отклонило регистрационную заявку компании Sarepta («Сарепта») на препарат Exondys 51 для лечения МДД. Наиболее примечателен тот факт, что в сентябре 2016 г. FDA одобрило этот препарат после продолжительных и драматичных баталий, которые привели к внутреннему конфликту у американского регулятора, широко освещались СМИ, а также вынудили некоторых членов Конгресса США и экспертного совета по МДД писать открытые письма в поддержку одобрения препарата. Заявка в EMA была основана на данных двух КИ с участием 12 мальчиков с МДД в возрасте 7-13 лет. Направляя свое отрицательное решение в Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP), европейский регулятор выразил сомнения относительно представленных доказательств, особенно относительного малого масштаба КИ, использования исторических данных и отсутствия сравнительных данных за период после 24 недель. Те же спорные вопросы решались ранее и с FDA.
Alkermes (депрессия). В ноябре 2018 г. два консультативных комитета FDA проголосовали против одобрения препарата ALKS-5461 компании Alkermes («Алкермес») для лечения депрессии. Большинством голосов были признано, что компания не представила достаточных доказательств эффективности. Однако, FDA не обязано следовать рекомендациям членов консультативных комитетов. Дата принятия регулятором окончательного решения – 31 января 2019 г.

Takeda и Zinfandel (болезнь Альцгеймера, БА). В январе 2018 г. компания Takeda Pharmaceutical («Такеда Фармасьютикал») и ее партнер по клиническим исследованиям Zinfandel Pharmaceuticals (Зинфандель Фармасьютикалз) свернули пятилетнее КИ III фазы TOMORROW после промежуточного анализа данных. Компании исследовали эффективность и безопасность pioglitazone при легком когнитивном расстройстве вследствие БА. Данные по безопасности в целом были признаны приемлемыми, но терапевтический эффект оказался недостаточным.
Boehringer Ingelheim (болезнь Альцгеймера, БА). В феврале 2018 г. в компании Boehringer Ingelheim («Берингер Инхельхайм») сообщили о прекращении КИ II фазы по препарату BI 409306 после того, как не удалось достичь конечных точек. Экспериментальному ингибитору PDE9, который применяли для лечения пациентов с когнитивным расстройством и нарушениями памяти при шизофрении (БА), не удалось продемонстрировать превосходство по сравнению в плацебо в улучшении когнитивных функций в двух отдельных клинических исследованиях.
Merck & Co. (болезнь Альцгеймера, БА). В феврале 2018 г. компания Merck & Co. («Мерк энд Ко.»; за пределами США и Канады – MSD) объявила о прекращении КИ III фазы APECS, в котором изучали применение verubecestat (MK-8931) при БА. Внешний комитет по мониторингу данных рекомендовать прекратить КИ после промежуточного анализа данных по безопасности, указав на вероятность того, что выгоды не смогут перевесить риски. Verubecestat является ингибитором бета-секретазы – предшественника бета-амилоидного белка.
Celgene (рассеянный склероз, РС). Конкретно эта неудача вызвала некоторое удивление. В феврале 2018 г. FDA направило компании Celgene («Селджин») отказ от приема регистрационной заявки (Refusal to File) на новый препарат для лечения РС ozanimod. Регулятор мотивировал отказ недостаточностью данных в разделах по доклинической и клинической фармакологии, что вызывает удивление, учитывая репутацию и размеры Celgene. Через несколько месяцев, в июне, компания вроде бы признала свою ошибку, хотя президент подразделения гематологии и онкологии Надим Ахмед попытался свалить всю вину на дочернюю компанию Receptos («Ресептос»), приобретенную Celgene в 2015 г. В октябре Celgene отчиталась о положительных результатах двух ретроспективных анализов данных КИ III фазы SUNBEAM и RADIANCE (часть B), в которых изучали применение ozanimod при РС. В компании озвучили планы повторной подачи регистрационной заявки в 2019 г.
Incyte (Меланома). В апреле 2018 г. Incyte Corporation («Инсайт Корпорейшн») обнародовала информацию о том, что ее экспериментальный препарат IDO1 (epacadostat) в комбинации с Keytruda компании Merck («Мерк») не достиг конечных точек в КИ III фазы у субъектов с меланомой. Epacadostat в составе комбинированной схемы лечения не улучшил показатели выживаемости без прогрессирования по сравнению с монотерапией Keytruda.
vTv Therapeutics (болезнь Альцгеймера, БА). В апреле 2018 г. в компании vTv Therapeutics («Ви-Ти-Ви Терапьютикс») объявили о том, что препарат azeliragon не смог достичь ни одной из сопервичных конечных точек в КИ III фазы STEADFAST у пациентов с легкой формой БА. Azeliragon – пероральный низкомолекулярный антагонист конечных продуктов гликирования.
Roche и Exelixis (рак толстой и прямой кишки, РТПК). В апреле 2018 г. компания Roche («Рош») временно прекратила набор субъектов в КИ II фазы MODUL по метастатическому РТПК после смерти четырех пациентов. Участники КИ получали Tecentriq (atezolizumab) в комбинации с ингибитором MEK Cotellic (cobimetinib) компании Exelixis («Экселисис»). Затем, в мае, потерпело неудачу проводимое двумя компаниями КИ III фазы IMblaze370, в котором изучали Tecentriq и Cotellic в сравнении с препаратом Stivarga (regorafenib) компании Bayer («Байер») у пациентов с РТПК, которым не помогли, как минимум, два цикла химиотерапии.
Johnson & Johnson (болезнь Альцгеймера, БА). В мае 2018 г. подразделение Janssen («Янссен») компании Johnson & Johnson («Джонсон энд Джонсон») прекратило программу КИ по ингибитору бета-секретазы atabacestat при БА – скорее, по соображениям безопасности, чем эффективности. У пациентов с доклинической БА в КИ IIb/III фазы EARLY, а также у субъектов долгосрочного исследования безопасности II фазы были повышены печеночные ферменты.
Sarepta Therapeutics (мышечная дистрофия Дюшенна, МДД). В сентябре 2018 г. EMA отклонило регистрационную заявку компании Sarepta («Сарепта») на препарат Exondys 51 для лечения МДД. Наиболее примечателен тот факт, что в сентябре 2016 г. FDA одобрило этот препарат после продолжительных и драматичных баталий, которые привели к внутреннему конфликту у американского регулятора, широко освещались СМИ, а также вынудили некоторых членов Конгресса США и экспертного совета по МДД писать открытые письма в поддержку одобрения препарата. Заявка в EMA была основана на данных двух КИ с участием 12 мальчиков с МДД в возрасте 7-13 лет. Направляя свое отрицательное решение в Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP), европейский регулятор выразил сомнения относительно представленных доказательств, особенно относительного малого масштаба КИ, использования исторических данных и отсутствия сравнительных данных за период после 24 недель. Те же спорные вопросы решались ранее и с FDA.
Alkermes (депрессия). В ноябре 2018 г. два консультативных комитета FDA проголосовали против одобрения препарата ALKS-5461 компании Alkermes («Алкермес») для лечения депрессии. Большинством голосов были признано, что компания не представила достаточных доказательств эффективности. Однако, FDA не обязано следовать рекомендациям членов консультативных комитетов. Дата принятия регулятором окончательного решения – 31 января 2019 г.