Статья. «Проблема рационального использования лекарственных средств» (Е.Ушкалова) («Фармацевтическое обозрение», 2003, N 6)

«Фармацевтическое обозрение», 2003, N 6

ПРОБЛЕМА РАЦИОНАЛЬНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Проблема рационального использования лекарственных средств является одной из наиболее актуальных в современной медицине. С одной стороны, это обусловлено тем, что лекарственная терапия играет основную роль в лечении большинства заболеваний. С другой — широта современного фармацевтического рынка и огромное количество на нем терапевтических и генерических аналогов являются как причинами неадекватного выбора лекарственных средств, так и предпосылками для внедрения, с целью улучшения клинических, социальных и экономических исходов заболеваний, системы управления в этой важнейшей сфере здравоохранения. Одним из главных требований, предъявляемых к фармакотерапии на современном этапе, является ее фармакоэкономическая (затратная) эффективность, которая определяется тремя основными факторами: эффективность, безопасность и стоимость лечения. Таким образом, в идеале врач, назначая лекарственное средство конкретному пациенту, должен выбирать из множества терапевтических и генерических аналогов препарат с оптимальным соотношением вышеперечисленных параметров. Однако в реальной медицинской практике это сделать крайне трудно вследствие ряда объективных и субъективных причин.

ПРОБЛЕМА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

Первая проблема, с которой сталкиваются врач при назначении рецептурного средства и фармацевт при рекомендации безрецептурного препарата потребителю, — это определение его терапевтической эффективности. Эффективность лекарственных средств в соответствии с современными требованиями должна быть доказанной. Согласно одной из наиболее широко распространенных классификаций (U.S. Preventive Services Task Force), выделяют следующие уровни доказательности (в нисходящем порядке): уровень I — эффективность показана в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях; уровень II-1 — эффективность показана в хорошо спланированных контролируемых исследованиях без рандомизации; уровень II-2 — эффективность показана в преимущественно многоцентровых хорошо спланированных когортных исследованиях или исследованиях типа «случай-контроль»; уровень III — эффективность основывается на мнении авторитетных специалистов, клиническом опыте, данных описательных исследований, сообщениях об отдельных случаях, заключениях экспертных комиссий. Таким образом, для того чтобы отбирать лекарственные средства, соответствующие высшему уровню доказательности, специалист здравоохранения должен быть в курсе всех клинических исследований практически во всех областях медицины, что абсолютно невозможно даже для профессиональных фармакологов, не говоря уже о специалистах, загруженных повседневной клинической работой или отпуском лекарственных средств в аптеке. Вторая, не менее серьезная проблема — это выбор генерических аналогов. Полномасштабные клинические исследования проводятся лишь для оригинальных препаратов, а генерики регистрируются на основании данных о биоэквивалентности. Теоретически биоэквивалентные генерики должны проявлять фармакологический эффект, сопоставимый по силе с таковым оригинального препарата, а, следовательно, и сопоставимую эффективность. Однако не только специалистам здравоохранения, но и многим пациентам известно, что на практике это далеко не так. Не касаясь факторов, которые приводят к подобным результатам, следует отметить, что разница по критерию эффективности часто достигает весьма существенных значений. К сожалению, в большинстве случаев она остается недоказанной, так как основана на эмпирическом опыте врачей, а иногда и самих пациентов, что не позволяет выделить факторы, зависящие от препарата, среди других факторов, способных оказывать влияние на клинический эффект (адекватность дозы, правильность применения, аккуратность соблюдения режима лечения, сопутствующая терапия, индивидуальные особенности пациента, психологический настрой и т.д.). Однако уже существуют примеры доказательств того, что генерики, несмотря на заявленную биоэквивалентность, существенно уступают оригинальным лекарственным средствам по критерию эффективности. Например, в специально проведенном в Санкт-Петербурге клиническом исследовании Дифлюкан, выпускаемый компанией «Пфайзер», превосходил большинство генерических препаратов флуконазола, имеющихся на российском фармацевтическом рынке, в 2 раза. Есть сведения, что похожими данными располагает и компания «Плива» — производитель оригинального азитромицина (Сумамед).

ПРОБЛЕМА БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

В некоторых случаях в качестве аналогов регистрируются препараты, имеющие одинаковую химическую формулу с оригиналом, но отличающиеся другими ингредиентами, входящими в состав лекарственной формы. Подобный пример приводит профессор Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова П.А.Воробьев, коллектив которого проводил фармакоэкономические исследования двух препаратов алпростадила — Вазапростана и Алпростана. Первый выпускается в форме спиртового раствора (носитель молекулы алпростадила — спирт), второй — порошка (носитель — углевод). При применении первого препарата, хорошо изученного в клинических исследованиях, частота тромбофлебитов у больных с ишемией нижних конечностей составляла менее 5%, при применении второго, зарегистрированного как аналог первого — 40%. Еще меньше сведений о сравнительной безопасности оригинальных лекарственных средств и генериков. При рекламе своих препаратов производители генериков часто используют данные о частоте побочных эффектов, полученные в клинических испытаниях брэндов, что на самом деле не соответствует действительности. Постмаркетинговый контроль побочных реакций также ведут преимущественно производители оригинальных препаратов. Этому способствуют и регуляторные правила, принятые в большинстве стран. В настоящее время на международном уровне не достигнуто консенсуса по поводу того, о каких побочных реакциях лекарственных средств следует сообщать производителю и регуляторным органам — обо всех или только серьезных и не указанных в инструкции по применению препарата. Регуляторные органы обычно требуют сообщать о побочных реакциях, относящихся к последним двум группам. Следует напомнить, что серьезными считают реакции, создающие угрозу жизни или вызывающие смерть пациента, приводящие к инвалидизации или потере трудоспособности, требующие госпитализации или удлинения времени пребывания в стационаре, вызывающие онкологические заболевания или врожденные аномалии. Эти реакции являются, как правило, очень редкими, поэтому их не удается выявить в предрегистрационных клинических исследованиях в связи с ограниченным количеством пациентов, принимающих в них участие, и жесткими критериями отбора. В то же время они являются основанием для принятия важных регуляторных мер — отзыва препарата с рынка, введения ограничений на его использование или внесения дополнительных предостережений в инструкцию по применению. Причем специально проводимые исследования показали, что серьезные побочные реакции легче предотвратить, чем несерьезные, однако для этого специалисты здравоохранения должны знать об их существовании, частоте развития и факторах риска, способствующих их возникновению. Сообщение о серьезных побочных реакциях должно быть моральным долгом любого врача и провизора. То же в значительной степени можно отнести и к несерьезным побочным реакциям, не указанным в инструкции по применению препарата. Опыт экономически развитых зарубежных стран, где достаточно хорошо налажена система постмаркетингового мониторинга, свидетельствует, что максимальное количество сообщений поступает в регуляторные органы в первые 5 лет после выхода препарата на фармацевтический рынок, т.е. 5 лет — это тот срок, в течение которого в большинстве случаев удается выявить при широком медицинском применении нового лекарственного средства редкие побочные реакции, которые не были в силу выше названных причин зафиксированы в предрегистрационных исследованиях. Безусловно, 5 лет — цифра весьма относительная. Срок, в течение которого удается обнаружить подавляющее большинство побочных реакций, в значительной степени зависит от широты применения лекарственного средства. Например, побочные реакции силденафила (Виагры) и его нежелательные лекарственные взаимодействия удалось выявить значительно быстрее, так как препарат начали одновременно применять миллионы мужчин по всему миру. Напротив, для препаратов-«сирот», используемых для лечения крайне редких заболеваний, этот срок может растянуться на многие десятилетия. Однако, как уже указывалось выше, максимальная бдительность у специалистов здравоохранения в отношении большинства лекарственных средств наблюдается именно в первые 5 лет, т.е. в период срока действия патента оригинального препарата (в среднем 20 лет). Таким образом, побочные реакции при постмаркетинговом контроле также чаще регистрируются для оригинальных препаратов. В России проблема безопасности лекарственных средств осложняется и отсутствием ограничений на регистрацию генериков, что затрудняет регуляторным органам осуществление контроля за их качеством, а работникам здравоохранения — оценку их терапевтической ценности. Разобраться с 5 генериками, находящимися на фармацевтическом рынке страны, значительно легче, чем с 50. Безусловно, у генериков существует одно крайне важное преимущество перед оригинальными препаратами — они значительно дешевле. И с точки зрения рационального фармацевтического менеджмента, замена оригинальных препаратов генерическими аналогами рассматривается как затратно-эффективная процедура. Однако при этом подразумевается сопоставимая клиническая эффективность генериков и брэндов. Если это условие не выполняется, более низкая стоимость генериков не может привести к фармакоэкономической эффективности терапии. Платить даже копейки за «пустышку» не только экономически не выгодно, но и клинически опасно. Особенно это касается лекарственных средств, применяемых для ургентной терапии в ситуациях, угрожающих жизни больного. Так, выступая в дискуссии на сателлитном симпозиуме по безопасности лекарственных средств на конференции по клиническим испытаниям, врач-нефролог рассказала о вопиющем случае из клинической практики, когда у сына произошло отторжение пересаженной отцовской почки вследствие недостаточной эффективности генерического циклоспорина. Можно ли считать оправданными финансовые средства, сэкономленные на закупке препарата, если клинический исход заболевания был таким же, как при полном отсутствии иммунодепрессанта? Даже, если не обсуждать клинические, этические и чисто человеческие аспекты данной проблемы, то, с экономической точки зрения, применение генерического циклоспорина привело к огромным необоснованным затратам для системы здравоохранения и государства в целом: расходам на два хирургических вмешательства — по забору почки у донора и пересадке его реципиенту, на назначения других лекарственных средств ребенку с отторжением почки, дальнейшие социальные выплаты отцу, напрасно ставшему инвалидом, и т.д. В настоящее время проблемой качества генерических препаратов озабочена и Всемирная организация здравоохранения, эксперты которой отмечают, что врачи в развивающихся странах часто назначают пациентам менее дорогостоящие, но и менее качественные аналоги, что негативно сказывается на результатах лечения. Причем к категории развивающихся стран относят и страны СНГ. Конечно же, позволить себе применение только оригинальных препаратов не может ни одна система здравоохранения — даже самых экономически процветающих стран. Тем более не могут позволить себе этого ни система здравоохранения России, ни большинство российских граждан, приобретающих лекарства на собственные средства. По подсчетам, россиянин в среднем тратит на лекарства 17 долларов в год по сравнению, например, с 615 долларами, которые тратит американец. Таким образом, генерические препараты очень нужны на российском фармацевтическом рынке, однако нужны генерики хорошего качества. Если не существует возможности отбора качественных генериков на государственном уровне при регистрации лекарственных средств, то эту задачу должны взять на себя работники сферы здравоохранения. Для этого существуют несколько механизмов, которые уже внедряются в нашей стране. По международному опыту, одним из самых действенных среди них, является формулярная система, подразумевающая выбор лекарственных средств с наиболее оптимальным соотношением эффективность/безопасность/стоимость и конкурентное вытеснение с рынка аналогов, не удовлетворяющих этим требованиям.

ПРОБЛЕМА ПОСТМАРКЕТИНГОВОГО МОНИТОРИНГА ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Однако на практике в условиях, когда истинная эффективность того или иного генерика остается неизвестной, а бюджет медицинского учреждения — весьма ограниченным, решающим фактором при отборе препаратов для формулярных списков становится даже не стоимость лечения, а цена упаковки конкретного препарата, что в большинстве случаев приводит к отбору наиболее дешевых и, соответственно, наименее качественных лекарственных средств. А применение некачественных препаратов, в свою очередь, вызывает цепную реакцию: неэффективный препарат заменяют или комбинируют для усиления фармакологического эффекта с другим препаратом (-ами), увеличивается продолжительность лечения и длительность госпитализации, растет частота осложнений, требующих дополнительного лечения, частота побочных эффектов, требующих медикаментозной коррекции, частота инвалидностей и летальных исходов. Не говоря о «неосязаемых» затратах, связанных со страданиями больного и его близких, потерей рабочих дней и т.д., все это выливается в значительные финансовые расходы как для самого больного, так и для системы здравоохранения и государства в целом. Каким же образом специалисты здравоохранения могут помочь в решении этой задачи? Прежде всего своим активным участием в постмаркетинговом мониторинге, причем не только побочных реакций лекарственных средств, а в целом — проблем, обусловленных лекарствами (drug-related problems). Этот термин объединяет все проблемы, которые могут быть связаны с фармакотерапией: неправильный выбор препарата; назначение доз, не адаптированных к индивидуальным потребностям пациента; неэффективность фармакотерапии; побочные эффекты лекарственных средств; последствия нежелательных взаимодействий лекарственных средств между собой, с пищей или заболеванием; несоблюдение пациентом назначенного режима лечения; злоупотребление лекарствами; ошибки медицинских и фармацевтических работников на разных этапах использования лекарств. Последствиями проблем, обусловленных лекарствами, являются ухудшение состояния пациента вследствие прогрессирования заболевания или проявление нежелательных эффектов лекарственных средств, что влечет за собой серьезные финансовые затраты. Только в США эти проблемы являются причиной 3,5-8,8 млн. госпитализаций в год (11,3 — 28,2% от общего количества госпитализаций). Система спонтанных сообщений о побочных реакциях лекарственных средств существует во многих странах, включая Россию. Однако на сегодняшний день в России она функционирует недостаточно эффективно. Количество сообщений, поступающих в Федеральный центр побочных эффектов, крайне мало для масштабов такой страны, как Россия. Объясняется это причинами как общими для всех стран, так и характерными для нашей страны. К числу общих причин относится страх врачей перед ответственностью, загруженность работников здравоохранения практической работой, отсутствие времени для заполнения «лишних бумаг», недостаточное осознание важности проблемы. К специфическим особенностям России относится плохая информированность специалистов здравоохранения в целом о системе постмаркетингового мониторинга побочных реакций, а также о том, «как сообщать, что сообщать и куда сообщать». Далеко не все специалисты знают, что в ст. 41 Закона о лекарственных средствах говорится, что все субъекты обращения лекарств обязаны сообщать обо всех случаях побочных действий лекарственных средств, которые не отвечают сведениям, содержащимся в инструкции по их применению. Функции Федерального центра по изучению побочных действий лекарственных средств в настоящее время выполняет отдел токсикологии и изучения побочных эффектов лекарственных средств Института доклинической и клинической экспертизы лекарств, который входит в структуру Научного центра экспертизы средств медицинского применения Минздрава России. В территориях созданы 30 региональных центров, основными задачами которых являются организация и учет побочных действий лекарственных средств, разработка методических рекомендаций, положений об организации работы, анализ данных о побочных эффектах, формирование заключений о причинно-следственной связи между приемом лекарства и побочными действиями. Форма извещения о побочных эффектах регулярно печатается в бюллетене «Безопасность лекарств». Таким образом, требование об участии специалистов здравоохранения в мониторинге побочных реакций закреплено в России законодательно, и существуют структуры, в функции которых входит анализ сообщений и выработка мер, направленных на повышение безопасности лекарственной терапии. Однако в Законе о лекарственных средствах говорится о необходимости извещения регуляторных органов только о побочных действиях, не внесенных в инструкцию по применению препарата. С учетом специфики российского фармацевтического рынка, 80% которого составляют генерики разного качества, нам представляется, что активное сообщение специалистами здравоохранения обо всех побочных эффектах, в том числе внесенных в инструкцию по применению, позволило бы провести сравнительный статистический анализ безопасности генерических аналогов и представить аргументированные предложения по аннулированию регистрации препаратов, не отвечающих критерию безопасности. Это мнение разделяет и директор Института доклинической и клинической экспертизы лекарств В.В.Чельцов, который пишет, что, «имея информацию о том, препарат какой фирмы вызывает наиболее частые побочные эффекты, можно целенаправленно изучать причины возрастания случаев побочных эффектов». Однако в данном случае существует другая опасность. Как известно, «pharmacon» в переводе с греческого означает как «лекарство», так и «яд», т.е., говоря другими словами, побочные эффекты вызывают вещества, обладающие фармакологическим эффектом. Таким образом, из сообщений может выпасть существенная часть «безвредных», но и бесполезных препаратов с низкой терапевтической эффективностью. Поэтому сообщать следует не только о препаратах, вызывающих побочные эффекты, но и о препаратах, не оказывающих должного терапевтического эффекта или вызывающих его в дозах, значительно превышающих рекомендуемые. Результаты анализа спонтанных сообщений как о побочных эффектах, так и терапевтической неэффективности, должны доводиться до сведения всех специалистов здравоохранения, например, в форме информационных писем, облегчая им выбор препаратов, в том числе и для формулярных списков. В этом случае вытеснение неэффективных и небезопасных лекарственных средств с рынка может произойти и без вмешательства регуляторных органов.

ПРОБЛЕМА ВЛИЯНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПАНИЙ НА НАЗНАЧЕНИЯ ВРАЧЕЙ И РЕКОМЕНДАЦИИ ПРОВИЗОРОВ

Еще одним препятствием для рационального применения лекарственных средств является влияние фармацевтических компаний на назначения врачей и рекомендации провизоров. Подобная проблема существует во всем мире. Агентство США по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами еще в начале 1990-х годов выпустило специальное письмо-обращение к медицинским работникам и пациентам, в котором предупреждало об «агрессивном маркетинге» фармацевтических компаний и используемых с этой целью методах. В мае 2003 г. этот вопрос обсуждался на страницах авторитетного британского издания — British Medical Journal (BMJ). Взаимоотношениям между врачами и фармацевтическими компаниями и последствиям этих взаимоотношений для больных посвящена серия статей в журнале, в которых говорится, что врачи принимают все больше подарков от компаний, начиная от ручек и календарей и кончая медицинскими семинарами, которые проводятся в гольф-клубах. На обложке BMJ представители фармацевтических компаний изображены в виде ящериц с чековыми книжками, больные — в виде подопытных кроликов, а врачи — в виде свиней, которые едят и пьют за столом, ломящимся от яств. Исследование, проведенное журналом, показало, что врачи, которые встречались с представителями фармацевтической индустрии хотя бы раз в неделю, попадали под их влияние, что приводило к назначению ненужных лекарств. В США на деньги фармацевтических компаний ежегодно организуется 300 тыс. различных мероприятий для врачей. Калифорнийский университет уже настолько озабочен этой проблемой, что рассматривает вопрос о запрете на организацию бесплатных обедов и посещения университета агентами фармацевтических компаний. Газета The Daily Telegraph пишет, что бесплатные обеды, спонсируемые конференции, выходные в гольф-клубах и «непозволительно дорогие отпуска» бросают врачей и фармацевтов «в объятия жадности и крайностей». В России эта проблема стоит не менее, а, возможно, и более остро, чем за рубежом. Во многих случаях она принимает совершенно искаженные формы, когда врачи и провизоры не только рекомендуют ненужные препараты, но и занимаются их распространением на своих рабочих местах. Естественно, трудно ожидать, что работники здравоохранения, получающие прибыль от продвижения определенных препаратов на рынок, будут сообщать об их неэффективности или небезопасности. Кроме того, в России эта проблема усугубляется и нищенскими государственными зарплатами врачей, для которых часто «спонсорская» поддержка компаний становится главным источником финансирования, позволяющим содержать семью. Негативное влияние фармацевтических компаний распространяется на специалистов всех уровней, начиная от рядовых врачей и фармацевтов, и кончая «опинион-лидерами». Последних широко используют для скрытой рекламы препаратов в медицинской печати. К сожалению, появление огромного количества «научных» журналов, существующих преимущественно на деньги от рекламы, не облегчает, а затрудняет рациональный выбор лекарственных препаратов, создавая еще большую путаницу в головах врачей и провизоров. BMJ, проанализировав неблагоприятное влияние «сотрудничества» медиков и производителей лекарств на результаты лечения, пишет: «Наша главная мысль состоит в том, что и врачи, и фармацевтические компании, и больные выиграют, если врачи и компании отдалятся друг от друга». Эта мысль, безусловно, актуальна и для России, однако предложить практические меры ее реализации крайне сложно. Остается только уповать на моральные качества специалистов здравоохранения и напоминать им о главной заповеди: «Не навреди!».

ПРОБЛЕМЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВЫБОР
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПОТРЕБИТЕЛЯМИ

Не оптимизирует применение лекарственных средств и недобросовестная конкуренция между производителями, существующая на российском фармацевтическом рынке с начала 1990-х годов, когда либерализация торговли привела к наводнению рынка огромным количеством терапевтических и генерических аналогов. Причем проявляется она во всех формах, начиная от внешнего вида упаковок лекарственных средств и кончая искажением информации в инструкциях по применению препаратов. Некоторые производители оригинальных препаратов уже вынуждены отстаивать права на свои брэнды в юридическом порядке. В частности, компания «Авентис Фарма» дважды обращалась в Министерство по антимонопольной политике и поддержке предпринимательства (МАП) России по поводу недобросовестной конкуренции производителей генериковых препаратов. Иски относились к ЗАО «Брынцалов А» и ОАО «Нижфарм» и касались внешнего вида упаковок препаратов и нарушения российского законодательства о рекламе. Примерно 75% отечественных генериков, выходящих под маркой «Ферейн», имеют внешнее оформление упаковки и торговые названия, крайне напоминающие таковые у оригинального препарата. Благодаря этому аналоги, эффективность и безопасность которых в подавляющем большинстве случаев является недоказанной, пользуются успехом у потребителей, считающих, что им посчастливилось приобрести помогающий им препарат по значительно более низкой цене. Учитывая масштабы самолечения в стране, доступность без рецепта большинства препаратов, отнесенных к списку рецептурных, а в ряде случаев и заинтересованность фармацевтов в продвижении определенных средств, это может привести к серьезному ущербу для здоровья пациента. Особенно это относится к лицам пожилого возраста, которые, с одной стороны, являются наименее обеспеченной категорией потребителей, а с другой — наиболее чувствительной к неблагоприятным фармакологическим воздействиям и поэтому требующей особого внимания и контроля терапии. Вопросы самолечения в настоящее время активно дискутируются во всем мире и даже в странах, где количество безрецептурных препаратов крайне ограничено, приходят к выводу, что в определенных пределах оно имеет право на существование. Однако для правильного самолечения необходимо образование пациентов — так, как это, например, делается в школах по диабету или бронхиальной астме. Кроме того, пациент нуждается и в грамотных рекомендациях провизора, который для этого сам должен иметь соответствующую подготовку и располагать удобными для использования современными и объективными источниками информации. К сожалению, примеры плодотворного сотрудничества представителей медицинской и фармацевтической наук, весьма ограничены. Чаще в России и других странах СНГ приходится сталкиваться с исторически сложившимся антагонизмом между представителями этих двух специальностей, которые на самом деле должны существовать в неразрывном единстве и дополнять друг друга. Этот антагонизм, как показывает опыт проведения круглых столов по безопасности лекарственных средств в России и ряде стран СНГ, осложняет и мониторинг побочных реакций лекарственных средств. Вместо того, чтобы всем субъектам обращения лекарств сообщать о побочных реакциях, врачи и провизоры ведут бесплодные споры на тему, кто из них должен взять на себя эту функцию.

ПРОБЛЕМА НЕОБОСНОВАННЫХ НАЗНАЧЕНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

А тем временем ситуация с рациональным использованием лекарственных средств улучшается весьма медленными темпами. Например, по данным кафедры организации и экономики фармации Рязанского государственного медицинского университета, в течение многих лет проводящей исследования в области рационального использования лекарственных средств, в 1980-е годы необоснованное применение жаропонижающих, анальгетических, поливитаминных, антигистаминных, антибиотических и химиотерапевтических препаратов в семейно-бытовой среде достигало 80-90% случаев, в медицинской — 60-80%. В 90-е годы ситуация с самолечением практически не изменилась в лучшую сторону, а злоупотребление жаропонижающими средствами и анальгетиками даже возросло, в то время как необоснованные врачебные назначения вышеперечисленных фармакологических групп сократились до 30-40%. Эти результаты получены при анализе экспертных наблюдений тактики амбулаторного и стационарного лечения более 14200 случаев гриппа, ОРВИ и неспецифических заболеваний легких, 3500 острых кишечных инфекций у детей и взрослых на территории 26 регионов РФ и стран СНГ. По мнению исследователей, некоторое улучшение тактики врачебных назначений обусловлено изменившейся экономической ситуацией, а также накоплением сведений о росте аллергических и токсических побочных реакций, изменениями показаний к применению ряда лекарственных средств в инструктивных материалах, приказах и стандартах лечения. Однако в целом ситуация с рациональным использованием лекарственных средств продолжает оставаться неблагоприятной. Так, по данным тех же рязанских исследователей, в некоторых стационарах для лечения одного случая острого бронхита или пневмонии у 38% больных применяют 11-15 лекарственных средств. До трети пациентов получают нерациональные и потенциально опасные сочетания лекарственных препаратов, несовместимые с физико-химической и фармакологической точек зрения. Причем наибольшая частота необоснованных и избыточных назначений лекарств наблюдается в педиатрии. При этом игнорируются достаточные и доступные физиотерапевтические процедуры, методы пероральной дезинтоксикации и регидратации, дыхательная гимнастика. Результатами врачебной полипрагмазии и агрессивного самолечения являются развитие Т-клеточного иммунодефицита и кишечного дисбактериоза. Частота бактериальных осложнений при необоснованно избыточной лекарственной терапии гриппа и ОРВИ в 3-5 раз превышала таковую в группе лечившихся рационально. В последние годы отмечена тенденция к избыточной активности и бесконтрольному применению иммунокорригирующих средств, особенно дерматологами и педиатрами. Врачи и провизоры, по наблюдениям рязанских исследователей, практически не дают рекомендаций по правильному образу жизни, рациональной диете, лечебной физкультуре и другим немедикаментозным методам лечения, пытаясь все заменить «таблеткой» и подавляя в том числе и защитные реакции организма, проявляющиеся повышенной температурой тела, кашлем, рвотой или учащенным жидким стулом. Причем вклад провизоров в нерациональное использование лекарственных средств по мере нарастания коммерциализации фармацевтической деятельности и расширения самолечения, по мнению исследователей, возрастает. Таким образом, ограниченные финансовые средства, которые может выделить государство на лекарственное обеспечение, расходуются весьма нерационально. Например, назначение при пневмонии одного антибактериального препарата с доказанной клинической эффективностью и адаптированного к локальному уровню антибиотикорезистентности в большинстве случаев приводит к лучшим клиническим и экономическим результатам, чем применение полутора десятков средств сомнительного качества и эффективности. Также зачастую нерационально используются и расходы потребителей на лекарства, которые, по последним данным, составляют у жителей СНГ до 30% семейного бюджета. Участвуя в дискуссии на конференции ВОЗ о необходимости витаминов и биодобавок, ведущий специалист в мире по побочным эффектам Г.Дьюкс сказал: «Богатым людям они не нужны, потому что они хорошо питаются, а бедным лучше потратить деньги на сбалансированное питание, чем на искусственные добавки».

ПОСЛЕДСТВИЯ НЕРАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ ДЛЯ ЭКОНОМИКИ ГОСУДАРСТВ

К сожалению, в России собственные данные о том, сколько стоит системе здравоохранения и государству в целом нерациональная фармакотерапия и ее последствия, весьма ограничены, поэтому приходится преимущественно опираться на данные экономически развитых зарубежных стран, где такие подсчеты ведутся. В частности, в США показано, что примерно 2% от всех рецептов не только нерациональны, но и несут в себе потенциальную угрозу здоровью пациента. Около трети всех антибиотиков в амбулаторной практике США и Франции выписываются при простудных заболеваниях и инфекциях верхних дыхательных путей вирусной этиологии, где их применение абсолютно не показано и способствует развитию бактериальной резистентности и напрасной трате значительных финансовых средств. По подсчетам, стоимость выписываемых при простудных заболеваниях антибиотиков составляет в США около 37,5 млн. долл. в год. Большой вред, и с клинической, и с экономической точек зрения, приносит полипрагмазия. Нежелательные последствия лекарственных взаимодействий при одновременном приеме 5-10 препаратов развиваются у половины больных. Помимо финансовых затрат на ненужные лекарства возникает необходимость в дополнительных расходах на лечение последствий лекарственных взаимодействий. В ряде случаев лекарственные взаимодействия приводят к развитию угрожающих жизни реакций и даже летальным исходам. В последние годы лекарственные взаимодействия стали одной из основных причин отзыва препаратов с фармацевтического рынка. По этой причине были отозваны антигистаминные средства второго поколения терфенадин и астемизол и антибиотик из группы фторхинолонов грепафлоксацин. Во многих странах мира строго ограничено применение прокинетика цизаприда. Только в США он явился причиной более 350 случаев тяжелого нарушения сердечного ритма, включая более 110 летальных исходов, большинство из которых наблюдались на фоне лекарственных взаимодействий. Список препаратов, способных вступать в нежелательные взаимодействия с цизапридом, приводящие к удлинению интервала QT на ЭКГ, включает более 30 МНН из разных фармакологических групп, в том числе антибиотиков-макролидов; противогрибковых средств из производных азола, антидепрессантов, нейролептиков, противовирусных и антиаритмических препаратов, антагонистов кальция и многих других. Цизаприд также может вступать в клинически значимые взаимодействия с грейпфрутовым соком, являющимся ингибитором цитохрома P450 и вмешивающимся в метаболизм препарата. Взаимодействия лекарственных средств с грейпфрутовым соком вызывают в последнее время большое беспокойство международной медицинской общественности. При его одновременном приеме с дигидропиридиновыми антагонистами кальция и верапамилом, кофеином, саквинавиром, циклоспорином, мидозаламом, триазоламом, карбамазепином, этинилэстрадиолом, цизапридом, терфенадином и некоторыми другими препаратами отмечено значительное повышение концентраций последних в крови. В ряде стран предупреждение о риске взаимодействия с грейпфрутовым соком внесено в инструкцию по применению соответствующих лекарственных средств. За рубежом ставится вопрос и о внесении предостережения о риске взаимодействий с лекарствами и в маркировку грейпфрутового сока. По зарубежным данным, не менее 25% всех поступлений в отделения неотложной помощи связаны с взаимодействием лекарственных средств с алкоголем. Финансовые затраты, связанные с нежелательными последствиями фармакотерапии, зависят от вида побочных реакций, их локализации и тяжести. В зарубежных исследованиях из-за высокой стоимости госпитализации расходы на побочные реакции в значительной степени определяются временем пребывания пациента в стационаре. Кроме того, большие средства уходят на дополнительные диагностические и лечебные мероприятия. По расчетам, из 177,4 млрд. долларов, предположительно затраченных в США на менеджмент побочных реакций в 2000 г., 32,8 млрд. (18%) составляли расходы на госпитализацию, 13,8 млрд. (8%) — на посещения врачей, 5,8 млрд. (3%) — на обращения в отделения скорой помощи, 3,5 млрд. (2%) — на дополнительное лечение. Во Франции продолжительность госпитализации в отделениях общетерапевтического профиля вследствие развития побочных реакций лекарственных средств увеличивалась на 5,3-7,6%. Расходы, обусловленные побочными реакциями, составили от 5 до 9% всех больничных затрат. В целом за рубежом на менеджмент побочных реакций расходуется до 20% бюджета больниц общего профиля. В специализированных медицинских учреждениях (онкологических, психиатрических и др.) эти расходы, как правило, еще выше. Например, в Институте рака во Франции затраты, связанные с нежелательными последствиями лекарственной и лучевой терапии, составили 32% от общей стоимости лечения пациента, а на лечение одной серьезной побочной реакции приходилось 1,8% всего бюджета института. В кардиологической больнице во Франции побочная реакция приводила к увеличению затрат на лечение в среднем на 4150 евро. В Великобритании увеличение продолжительности госпитализации вследствие развития побочных реакций ежегодно приводит к дополнительным расходам около 4 млрд. долл. Стоимость лечения возрастает и в результате несоблюдения режима лечения больными, которое часто является следствием недостаточного консультирования пациентов врачами и провизорами. Например, в США с нарушением режима назначенного лечения связаны 5,3% всех госпитализаций. Значительная часть побочных реакций развивается вследствие ошибок, которые могут возникать на разных этапах фармацевтического менеджмента: производства, маркировки, ампулирования, распределения. Однако наиболее часто встречаются ошибки медицинских и фармацевтических работников. В докладе Департамента здравоохранения Великобритании за 2000 г. отмечается, что ошибки были зарегистрированы в 850 000 случаев медицинских вмешательств и явились причиной 10% всех госпитализаций. В США врачебные ошибки ежегодно приводят к смерти 44000-98000 человек, из них 7000 смертей вызваны применением лекарственных средств. Стоимость медицинских ошибок обходится здравоохранению страны в 17-29 млрд. долл. в год. В Австралии медицинские ошибки приводят ежегодно к 50000 инвалидностей и 18000 смертей. По данным судебно-медицинской экспертизы Великобритании, 22% летальных случаев, связанных с побочными реакциями лекарственных средств, обусловлены медицинскими ошибками. Ежегодно вследствие медицинских ошибок (43458 случаев) в мире погибает больше людей, чем от рака молочной железы (42297) и СПИДа (16516). К наиболее распространенным врачебным ошибкам относятся назначение противопоказанных больному лекарств, опасных лекарственных комбинаций, неправильных доз, неадекватных по продолжительности курсов лечения, а также назначение лекарственной терапии в тех случаях, когда она не показана. По данным исследования Classen и соавт. (1997), среди врачебных ошибок преобладают неправильный выбор лекарственного средства и его дозы (56%). На втором месте — ошибки, связанные с отсутствием или неправильной коррекцией дозы определенным категориям больных и неадекватной продолжительностью курсов лечения (34%). Ошибки среднего медицинского персонала обычно происходят на стадии приготовления и введения инъекционных лекарственных форм: смешивание в одном шприце или капельнице химически несовместимых лекарств, неправильный путь введения, введение не того лекарства в связи с неразборчивой записью в истории болезни, похожим названием или внешним видом упаковок препаратов. Ошибки фармацевтов при отпуске лекарственных средств также часто обусловлены неразборчивой записью в рецепте, созвучными наименованиями лекарств из разных фармакологических групп. К числу наиболее распространенных ошибок относится и одновременный отпуск препаратов, вступающих в неблагоприятные клинические взаимодействия. Зарубежный опыт показывает, что даже в аптеках, снабженных компьютерными программами по лекарственному взаимодействию, фармацевты достаточно редко обращаются к их помощи и не предупреждают пациентов о потенциальной опасности одновременного применения отпускаемых средств. По данным зарубежных исследований, ошибки фармацевтов при выдаче лекарств встречаются в 4-12% случаев, серьезные ошибки — в 1-2% случаев. В отчете Института медицины США отмечается, что медицинские ошибки обходятся здравоохранению страны примерно в 37,7 млрд. долл. в год, причем около 17 млрд. долл. из них составляют расходы, которые можно было бы предотвратить. Примерно половина этих средств расходуется на лечение последствий предотвратимых медицинских ошибок. Мониторинг побочных реакций показывает, что наиболее потенциально опасны в отношении развития побочных реакций психотропные препараты. В одном из американских исследований нежелательные эффекты лекарственных средств центрального действия являлись причиной 45% госпитализаций, обусловленных осложнениями фармакотерапии. Центральные побочные реакции особенно опасны у лиц пожилого возраста. Головокружение, сонливость, нарушение координации движений и спутанность сознания могут приводить к падениям и переломам. Ray и соавт. (1987) показали, что примерно 14% переломов бедра у пожилых людей связаны с использованием психотропных препаратов. Особенно часто падения и переломы наблюдаются при приеме бензодиазепинов и средств с антихолинергическим эффектом. Наиболее высок риск падений у пожилых больных, получающих одновременно несколько психотропных препаратов. Высказывается предположение, что ежегодно в США психотропные средства являются причиной 16000 транспортных аварий, в которых повинны пожилые водители. Частота других побочных реакций также зависит от возраста пациентов. Например, у детей младшего возраста и пожилых пациентов значительно чаще наблюдаются гематологические побочные реакции сульфаниламидов. У больных старше 65 лет риск поражений кроветворения при применении ко-тримоксазола примерно в 15 раз превышает таковой у лиц молодого и среднего возраста. Тяжелые побочные эффекты (нейропатии, гепатит, фиброз легких) нитрофурантоина редко встречаются у молодых людей, но достаточно часто регистрируются у пациентов пожилого и особенно старческого возраста. Риск госпитализаций вследствие серьезных побочных эффектов у пожилых лиц составляет в среднем 17% и примерно в 6 раз превышает таковой у более молодых пациентов. Нежелательные эффекты лекарств являются причиной 10-20% от общего числа госпитализаций пожилых пациентов в гериатрические отделения и отделения скорой помощи. Стоимость госпитализации пожилых американцев в связи с побочными реакциями лекарственных средств составляет 20 млрд. долл. в год. В среднем менеджмент одной побочной реакции обходится в США в 2000 долл. Как уже отмечалось выше, российские данные в этом отношении весьма ограничены. Анализ случайной выборки (n=255) из генеральной совокупности, включающей 1197 спонтанных сообщений о побочных реакциях, поступивших в отдел токсикологии и изучения побочных эффектов лекарственных средств Института доклинической и клинической экспертизы лекарств, показал, что треть сообщений содержали сведения о серьезных реакциях. В большинстве случаев они наблюдались при несоблюдении медицинскими работниками инструкций по применению лекарственных средств. 86,7% побочных реакций требовали оказания медицинской помощи. В 58,9% случаев возникла необходимость в консультации врача (в 47% случаев — узкого специалиста) и/или амбулаторное лечение, в 7,5% случаев — госпитализация. Удлинение сроков госпитализации в связи с побочными реакциями наблюдалось у 22,3% пациентов. Среднее удлинение продолжительности пребывания в стационаре вследствие побочных реакций, развившихся у госпитализированных больных, составило 7,23 суток, средняя продолжительность госпитализации у больных с побочными реакциями — 14,47 дней. В двух случаях (0,8%) для лечения побочных реакций потребовалось хирургическое вмешательство. Врачебные ошибки наблюдались в 19,4% случаев, причем в 4,2% случаев они явились причиной летальных исходов. Выявлены следующие типы врачебных ошибок: — назначение лекарственных средств при наличии в анамнезе сведений об их непереносимости; — неправильный выбор лекарственного средства, в том числе при наличии противопоказаний к применению; — ошибки дозирования, включающие превышение рекомендуемой суточной дозы и случаи передозировки при одновременном назначении препаратов под разными торговыми наименованиями, содержащих одно и то же действующее вещество; — одновременное применение двух и большего количества препаратов из одной фармакологической группы; — одновременное применение двух и большего количества препаратов, способных вступать между собой в неблагоприятные клинически значимые взаимодействия. Максимальное число ошибок (73,6%) было допущено при применении комбинированной терапии. Во многих случаях наблюдалась неоправданная полипрагимазия: 20% больных получали одновременно 12 лекарственных препаратов, 40,9% — 8. Врачебные ошибки приводили к необходимости проведения дополнительных диагностических исследований в 54,5% случаев. Средняя продолжительность амбулаторного лечения в данной группе больных составила 26 дней, средняя продолжительность госпитализации — 19,33 дней, среднее удлинение срока госпитализации — 6,35 дней. По данным исследования, включавшего более 30 стационаров Рязанской, Новгородской и Псковской областей, лекарственную терапию можно было оценить как рациональную лишь в 37% случаев.

ПУТИ РАЦИОНАЛИЗАЦИИ ФАРМАКОТЕРАПИИ

Таким образом, и государственные финансы, отпускаемые на фармакотерапию, и личные деньги граждан, тратящиеся на приобретение лекарств, расходуются весьма нерационально. Причем улучшения результатов лечения можно было бы достичь только за счет перераспределения этих средств, а не увеличения их количества. Правильное применение одного дорогого качественного препарата позволяет во многих случаях достичь лучших результатов, чем использование множественных дешевых препаратов с недоказанной эффективностью и безопасностью, способных, кроме того, вступать в нежелательные взаимодействия между собой. Для улучшения использования лекарств необходимо постоянно повышать уровень постдипломного образования специалистов здравоохранения, обучать пациентов правильному применению лекарственных средств, регламентировать рекламу на лекарственные препараты как в специализированных изданиях, так и в средствах массовой информации, ограничивать доступ «репов» к широким массам врачей и провизоров, обучать руководителей лечебных учреждений и аптек правильно оценивать информацию, предоставляемую фармацевтическими компаниями, обеспечить доступность современных объективных источников информации о лекарственных средствах широким слоям специалистов здравоохранения, наладить деятельность независимых служб лекарственной информации, обеспечить строгий контроль за отпуском рецептурных препаратов, запретить врачам торговлю лекарственными средствами и БАДами на рабочих местах, разрабатывать национальные рекомендации по лечению различных патологий на разных уровнях оказания медицинской помощи (в которых следует учитывать ситуации, когда возможно самолечение, и рекомендации, которые в этих случаях следует давать провизору), ввести контроль за рациональным использованием лекарственных средств в медицинских учреждениях и территориях с проведением оценки использования лекарственных средств и фармакоэпидемиологических исследований, повышать знания и бдительность специалистов здравоохранения в области безопасности лекарственных средств, стимулировать их к сообщениям о побочных реакциях и неэффективности лекарственных препаратов с целью выбора препаратов с оптимальным соотношением эффективность/безопасность и вытеснения с рынка неконкурентноспособных генериков, включать в формулярные списки разных уровней препараты с доказанной терапевтической эффективностью и закупать торговые наименования, наилучшим образом зарекомендовавшие себя в процессе постмаркетингового мониторинга.

Д.м.н., доцент кафедры общей
и клинической фармакологии РУДН,
координатор программы Фармакопеи
США «Лекарственные средства:
качество и информация»
Е.УШКАЛОВА