Статья. «Безопасность лекарств» (Е.Лактионова, Л.Клевцова, Е.Пашкова, И.Николаева) («Московские аптеки», 2003, N 1)

«Московские аптеки», 2003, N 1

БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВ

До сих пор наше представление о рынке и принципах его функционирования в демократическом обществе в основном опиралось на его количественные параметры. Критериями развития рынка признавалось появление разнообразия товаров и услуг, возможность их широкого выбора и доступность массовой информации об их назначении и свойствах. Подразумевалось, что количественное разнообразие товаров само собой обеспечит качественное удовлетворение потребностей населения. В этой формуле усматривался и смысл прогрессивного развития экономики государства, характеризующий социально ориентированную экономику, и демократические принципы общества. Однако жизнь показала, что такие представления выражают лишь идеологическую сторону рыночных отношений, направленных на получение прибыли, а не защищающих права человека в обществе и устанавливающих социально — психологическую профессиональную ответственность субъектов рынка. Наращивание количества не создает качества и надежности рынка, как социального института и не участвует в развитии цивилизованных рыночных отношений. Необходимо стремление и создание достаточной законодательной базы и финансовой поддержки государством системы, направленной на уважение прав человека, признание профессиональной ответственности за качество и безопасность предлагаемых товаров и услуг. Сказанное полностью относится к проблемам развития фармацевтического рынка. Широкое разнообразие лекарственных препаратов обеспечивает возможность выбора и одновременно — большого риска в контексте безопасности выбора необходимого препарата. В настоящем материале мы будем говорить лишь о применении лекарств, т.к. тема применения БАД заслуживает отдельного материала. В период реформы здравоохранения все большее количество людей предпочитают самостоятельно заниматься лечением, не прибегая к помощи — в одном случае — квалифицированных, но дорогих докторов, в другом — недоступных и молчаливых участковых врачей из местной поликлиники. Объявленный несколько лет назад лозунг самолечения сработал на увеличение аптечных товаров безрецептурного отпуска, повысив опасность выбора лекарства, применение которого может вызвать нежелательные побочные действия в организме человека. Вероятность таких осложнений значительно снижается, если лекарство назначается врачом. Безопасность лекарственного средства является основным показателем его качества и выполняет важнейшую функцию доверия и эффективности лечения в цепочке взаимодействий: врач — пациент — аптека. Для аптечного работника она характеризует препарат со стороны его потребительских свойств, количества покупок и подразумевает уверенность фармацевта в производителе лекарства. Для врача и пациента безопасность препарата означает нечто большее — его эффективность без вреда для организма. Кроме того, в обращении лекарств и другие — производственно — коммерческие взаимодействия: разработчик — производитель — поставщик — аптека (или врач). Эта цепочка сложнее, т.к. ее участники обязаны сочетать свои коммерческие интересы и социальную значимость своих действий. Важно подчеркнуть, что безопасность лекарства программируется еще на стадии его разработки, тщательно тестируется на этапах доклинических и клинических исследований и проверяется при его регистрации в органах здравоохранения. Социальные перспективы развития фармрынка связаны с обеспечением разработки и производства качественных и безопасных лекарств. Не менее важна организация открытой государственной системы контроля и создание информационного пространства, обеспечивающего связь с населением и врачами, которые могли бы своевременно сообщать органам здравоохранения обо всех нежелательных действиях зарегистрированных лекарств. Редакция «МА» провела исследования по состоянию существующей системы безопасности применения зарегистрированных на территории России лекарств, которые предлагает вниманию наших читателей.

А.В.Катлинский, заместитель Министра здравоохранения РФ: Вопрос о безопасности зарегистрированных лекарственных средств является действительно важным. За рубежом одной из основных статей расходов фирм, занимающихся фармацевтическим бизнесом, является сбор информации о побочных действиях лекарств и принятие адекватных мер по результатам анализа полученных данных. Налажена целая система сбора информации. У нас этому вопросу также уделено внимание. В структуре Министерства здравоохранения существует федеральное государственное учреждение — Департамент государственного контроля лекарственных средств и медицинской техники. К нему относится институт доклинической и клинической экспертизы лекарств, возглавляемый профессором В.В.Чельцовым. Одним из направлений деятельности института является разработка форм сбора и предоставление информации о незарегистрированных побочных действиях лекарств, находящихся в обращении. Такая работа ведется на постоянной основе. Полученные от врачей различных специальностей данные поступают в Департамент государственного контроля качества ЛС и МТ, а также направляются в подкомиссию ВОЗ по побочным эффектам лекарственных средств. В качестве примера такой деятельности можно привести недавнее решение о приостановке и запрещении реализации всех торговых марок препарата астемизол во всех лекарственных формах. Информация о неожиданных побочных эффектах, которые имели серьезные последствия для здоровья, подтверждается соответствующими рекомендациями ВОЗ на основе полученных сведений.

Ю.Б.Белоусов, профессор, зав. кафедрой клинической фармакологии РГМУ, главный клинический фармаколог МЗ РФ, заместитель председателя Фармакологического комитета МЗ РФ, член — корреспондент РАМН: Нежелательные побочные эффекты при применении лекарственных средств можно разделить на часто встречаемые и редко выявляемые; помимо этого, существуют реакции на препараты, которые фиксируются чрезвычайно редко — именно эти побочные эффекты от применения ЛС представляют собой проблему, когда речь идет о безопасности лекарств для пациентов, поскольку зафиксировать их и, тем более, проанализировать довольно трудно. В нашей стране регистрацию ЛС и дальнейший контроль над их применением осуществляют несколько структур. Работой по широкому сбору информации о неблагоприятных побочных реакциях на официальном уровне занимается отдел по контролю побочных действий лекарственных средств МЗ РФ, который функционирует на базе Института доклинической и клинической экспертизы лекарств Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств МЗ РФ. Одновременно информация о тяжелых последствиях приема лекарства поступает в Департамент государственного контроля ЛС и МТ, в функции которого входит изъятие препарата из обращения. Кроме того, информируются Фармакологический комитет, который проводит научную экспертизу материалов, на основе которых решается вопрос о разрешении / запрещении клинических испытаний ЛС, о регистрации ЛС и об отзыве препарата с рынка; Фармакопейный комитет осуществляет фармацевтическую экспертизу препарата. При обнаружении достаточно тяжелых неожиданных побочных эффектов от применения лекарств, уже прошедших процедуру регистрации, запускается в действие механизм изъятия из обращения этих средств и исключения из Государственного реестра. Так, за последние пять лет было несколько случаев запрещения препаратов к применению. Один из этих случаев связан с препаратом липобай компании «Байер», понижающим уровень холестерина в крови. 8 августа 2001 г. FDA сообщило о 31 случае со смертельным исходом, возникшем вследствие приема этого лекарственного средства. В дальнейшем было констатировано более ста смертельных исходов, обусловленных его приемом. Есть и другие примеры: препараты терфенадин, астемизол, вызывавшие тяжелые нарушения ритма сердца. Все они запрещены к применению в нашей стране и в мире и исключены из Государственного реестра ЛС. Однако, несмотря на приведенные примеры, следует признать, что система сбора информации о неожиданных побочных реакциях развита в нашей стране слабо. Так, в первую очередь, систему сбора информации следует создавать, опираясь на сотрудничество врачей. А наши врачи традиционно не желают сообщать об обнаружении побочных эффектов применения ЛС. Между тем, во всем мире именно активность врачей позволяет получать информацию обо всех аспектах практического применения лекарств. В развитых странах активность врачей в этом направлении приветствуется и даже материально поощряется. В России, несмотря на то, что в законе «О лекарственных средствах» написано, что при обнаружении неожиданной побочной реакции на ЛС должен быть извещен соответствующий федеральный орган, не сказано ни об ответственности врача, ни о механизме передачи информации. Следовательно, начинать процесс создания системы по контролю применения ЛС надо с процедуры воспитания врача. Еще одно условие, необходимое для создания эффективной системы сбора информации, связано с воспитанием грамотного пациента. С этой целью предстоит заново наладить санитарно — просветительскую работу среди населения. Именно эта мера позволит предупредить появление многих тяжелых последствий приема лекарств. К сожалению, сегодня вместо грамотного информирования потребителей об особенностях приема лекарственных средств, взаимодействиях препаратов, показаниях и противопоказаниях к их применению СМИ предлагают бездумную и довольно вредную рекламу препаратов и БАД. Восстановлением санитарно — просветительской работы должно заниматься Министерство здравоохранения, а также общественные организации, различные фонды. Очевидно, что в плане просвещения нужно применять самые широкие информационные технологии — телевидение, наиболее популярные журналы и газеты, Интернет. Информирование населения следует проводить в наиболее доступной форме, однако объективно и научно обоснованно. Между тем, сегодня самым доступным источником информации о лекарствах и способах их применения в нашей стране выступают аптеки. Наиболее крупные и успешные аптечные предприятия в связи с этим вводят в штатное расписание должность провизора — информатора, который работает с населением. Он советует, какое лекарство предпочтительнее в той или иной ситуации, извещает покупателя о побочных эффектах препарата. Эта инициатива, идущая снизу, от аптек, должна быть поддержана на государственном уровне. В принципе шаги в данном направлении уже делаются: в 1997 г. приказом Минздрава в штат ЛПУ введена должность клинического фармаколога, одна из задач которого — сбор информации о практическом применении ЛС, их анализ, передача вышестоящим инстанциям. Однако эта служба формируется слишком медленно. Когда-то во всех аптеках существовала должность провизора — аналитика, в аптеках были собственные контрольно — аналитические лаборатории. Эти специалисты проводили экспертизу не только ЛС, приготовленных в аптеке, но и уже готовых препаратов. Таким образом, существует много аспектов при создании системы контроля применения лекарств. Именно этот этап обращения лекарственных препаратов наиболее сложен и уязвим. Не лишена недостатков и система регистрации препаратов. За рубежом реестр ЛС насчитывает всего 5-6 тыс. наименований и находится в постоянной оптимизации: регулярно исключаются неэффективные ЛС и ЛС с выявленными отрицательными действиями. Число зарегистрированных в России ЛС превысило 27 тыс. наименований. В Реестр входят сотни одинаковых наименований. Это связано с несовершенством нашего законодательства — закона «О лекарственных средствах». Уже в скором времени будут приняты поправки, ограничивающие количество используемых в лечебной практике препаратов, особенно воспроизведенных. Система регистрации ЛС беспрерывно совершенствуется, меняется, не являясь застывшим сводом правил и требований. Хочу отметить, что намечается тенденция к ужесточению этих правил. Одна из главных корректив, которые предстоит внести в систему контроля качества и безопасности ЛС, — осуществление текущего контроля над качеством лекарственного средства, внимание к этапу нахождения препарата на рынке, а не только к этапу его регистрации. На этапе регистрации наши требования к качеству препаратов довольно высоки, соответствуют международным стандартам. Однако только лишь треть воспроизведенных антибиотиков проходит в нашей стране требуемую системой регистрации оценку биоэквивалентности по отношению к оригинальному ЛС. В целом отечественная система регистрации ЛС сегодня соответствует стандартам GCP. Не случайно российские специалисты участвуют во многих международных клинических испытаниях. Однако если требования к безопасности ЛС в России аналогичны таковым в Европе, Америке и всех развитых странах, то система оценки безопасности ЛС за рубежом налажена более четко: все пациенты знают свои права, фармацевты в состоянии дать грамотный совет по применению ЛС, врачи активно и заинтересованно сотрудничают с органами здравоохранения, передавая информацию о побочных эффектах от применения лекарств. Отечественной фармацевтике эту работу еще предстоит наладить.

В.В.Чельцов, профессор, директор Института доклинической и клинической экспертизы лекарств МЗ РФ (ИДКЭЛ МЗ РФ):

Наш институт проводит экспертизу материалов, в которых содержатся сведения о лекарственных препаратах, предлагаемых разработчиками к регистрации. Экспертиза заключается в оценке эффективности и безопасности лекарственных средств, для этого наши специалисты рассматривают результаты доклинических и клинических исследований, составляют Заключение о целесообразности регистрации препарата и направляют свои выводы в Фармакологический Комитет МЗ РФ. В последние годы поток препаратов, регистрируемых Фармакологическим Комитетом, существенно увеличился. Это означает, что и на российском фармацевтическом рынке ассортимент лекарственных средств стал значительно шире, а, следовательно, у врачей и пациентов появилась возможность выбора лекарства. Немаловажен и тот факт, что конкуренция среди производителей способствует снижению цен на лекарственную продукцию. Вместе с тем, возросший поток препаратов, предлагаемых к регистрации, вовсе не означает, что их путь на отечественный фармацевтический рынок стал более простым и быстрым. Фармакологический Комитет рассматривает каждое заявление с надлежащей тщательностью, в соответствии с современными требованиями к лекарственным препаратам, причем в первую очередь это касается требований по эффективности и безопасности ЛС. Нормативной базой деятельности органов регистрации является, в первую очередь, Федеральный закон «О лекарственных средствах», принятый в 1998 г., и другие законодательные акты, конкретизирующие общие положения Закона. Считаю немаловажным, что все наработки советской контрольно — разрешительной системы в области регистрации ЛС, были сохранены во время ее реформирования. Можно сказать, что отработанные принципы проверки лекарственных препаратов на безопасность и эффективность сохранились, но при этом был сделан существенный шаг в сторону гармонизации отечественных и зарубежных нормативных актов по контролю над безопасностью ЛС. Вслед за мировой тенденцией закон «О лекарственных средствах» определяет безопасность как важнейший показатель при вынесении решения о регистрации препарата. Хочу подчеркнуть, что при различных административных решениях во всех развитых странах давно доминирует единый подход — это первостепенная оценка безопасности лекарства. Теперь эта система оценки ЛС законодательно введена и в нашей стране. С 1997 г. в России начали вводиться международные стандарты качества производства, клинических испытаний и лабораторной практики — GMP, GCP, CLP, что можно только приветствовать, как прогрессивный шаг. Что касается стандарта клинических испытаний, то на сегодняшний день он реально осуществляется на практике. Наши клиники участвуют в международных исследованиях наряду со странами Европы, США, Южной Америки. Таким образом, есть существенные сдвиги в направлении обеспечения безопасности лекарственных средств, поступающих на российский рынок. В целом, законодательная база российской системы регистрации ЛС уже сложилась, она соответствует мировой практике в этой области. Однако, на мой взгляд, еще необходима доработка устаревших нормативов, не соответствующих реалиям сегодняшнего фармрынка. Например, в законе «О лекарственных средствах» сказано, что руководитель учреждения, проводящего клинические исследования, набирает группу добровольцев, утверждает программу исследования. Эти положения далеки от реальности и должны быть исправлены специалистами — практиками. Сами же методы проведения клинических исследований дженериковых и оригинальных препаратов в России, как и во всем мире, максимально объективизированы: они проводятся в интересах здравоохранения, а не какой-то группы людей — производителей ЛС или пациентов. Внедрение нового препарата должно, прежде всего, повысить качество лечения. После апробации препаратов учитываются все показатели — «за» и «против» его широкого внедрения, соизмеряются степень риска его применения и уровень успеха, поскольку от этого зависит здоровье людей. Применение каждого лекарственного препарата вызывает аргументы «за» и «против», поскольку критерии безопасности зачастую лежат на разных чашах весов. Однако нельзя упускать из виду, что при функционировании ЛС в медицинской практике решение о назначении препарата должен принимать врач, следовательно, компетентность врача также выступает как условие безопасности медикаментозной помощи. При проведении клинических исследований одного лекарственного средства в общей сложности задействовано 4-5 тыс. пациентов. Этого количества участников достаточно для определения эффективности и безопасности препарата. Однако есть понятие «редкий побочный эффект», которое обозначает негативные последствия приема лекарства, которые, к сожалению, можно обнаружить лишь после того, как оно поступит к широкому потребителю. Так произошло с препаратами астемизол, талидамид. В последнем случае побочные действия сказались на плоде беременных женщин, последствием применения препарата стало рождение уродов с недоразвитием конечностей. Именно после этой трагедии во всем мире при рассмотрении вопроса о безопасности ЛС внимание специалистов наконец обратилось к этапу широкого практического применения лекарств. С начала 60-х гг. за рубежом начали создаваться службы, контролирующие применение ЛС, уровень их безопасности. Существовала такая служба и в Советском Союзе, но вместе с государством она распалась. В России в 1997 г. по инициативе члена — корреспондента РАМН, профессора В.К.Лепахина при отделе токсикологии лекарственных средств ИДКЭЛ была воссоздана служба контроля безопасности ЛС: организованы 39 региональных центров, осуществляющих сбор информации о последствиях приема лекарств. Как и все государственные учреждения здравоохранения, эти центры сегодня испытывают острую нехватку средств и работают преимущественно благодаря инициативе и самоотдаче их сотрудников. Кроме того, пока еще нельзя говорить об активной помощи этой службе со стороны врачей, широкой поддержке населения. К сожалению, если информация от врачей поступает редко, то от населения обращений практически нет. Проблема сбора информации о безопасности ЛС — общая для всех стран. Считается, что на формирование эффективной структуры по сбору подобной информации необходимо около 10 лет, а также вложение немалых средств, используемых, кроме прочего, для популяризации службы. Немаловажно, что никакие нормативные акты, обязывающие врачей участвовать в работе службы контроля безопасности ЛС, не дадут результата, который обеспечил бы осознание врачами ответственности, обязывающей их участвовать в сборе и анализе информации о безопасности ЛС.

Сотрудник Фармакопейного комитета МЗ РФ, пожелавший остаться неизвестным:

Нормативная база по регистрации лекарственных средств в России соответствует мировым стандартам, т.е. требования к документации, предоставляемой фирмами, однозначно определены. Другой вопрос — достоверность данных, которые сообщают фирмы — производители, но это уже входит в компетенцию Фармакологического комитета и подразделений Министерства здравоохранения. Например, сейчас у многих старых отечественных ЛС, выпускаемых в конвалютах, блистерах и флаконах при отпуске из аптеки нет вкладыша с инструкцией по применению. Такая практика существует, хотя нормативные документы, разрешающие подобный порядок отпуска лекарственных средств, отсутствуют. При отпуске простых ЛС, например, угля активированного, нецелесообразно менять упаковку или разрабатывать дополнительную вторичную упаковку для нанесения инструкции по применению. Это вызовет удорожание препарата. Во всем мире существует подобное допущение для лекарств, не имеющих особенной специфики и сложных показаний к применению. Тем не менее, это положение законодательно не закреплено и регламентируется временным разрешением.

МЕДИЦИНСКИЕ РАБОТНИКИ

Н.И.Ильина, зам. директора Института иммунологии МЗ РФ, гл. врач клиники, доктор медицинских наук, профессор:

Существующая сегодня в России система клинических испытаний лекарственных препаратов полностью соответствует мировой практике в этой области и отвечает стандартам GCP — правилам планирования, проведения, мониторирования, документирования, контроля клинических исследований, сложившимся в западных странах за последние полстолетия. В РФ утверждены Правила GCP, разработанные Фармакологическим государственным комитетом и Российским Центром экспертизы лекарств. Внедрение этих стандартов в России во второй половине 90-х гг. было осуществлено именно в целях защиты интересов пациентов, всего общества и оказалось эффективным в плане снижения затрат на апробацию новых препаратов. С 1997 г. в Институте иммунологии клинические исследования проводятся также в соответствии с правилами GCP и надлежащими инструкциями официальных инстанций. Могу подтвердить, что эти клинические исследования являются научно полноценными и объективными. Понятие безопасности в них трактуется через соотношение риск/польза, которое хотя и определяется индивидуально в каждом конкретном случае, имеет строгие критерии, международную классификацию. Таким образом, выводы о безопасности препарата и возможности его широкого применения не столь простое и очевидное дело, как кажется на первый взгляд. Говоря о стадии клинических исследований препаратов, нельзя забывать, что ей предшествуют долгие масштабные мероприятия, заключающиеся в выявлении лекарственного вещества и его испытаниях, в первую очередь на токсичность; затем идет стадия доклинических испытаний на животных, в процессе которых оценивается фармакокинетика и фармакодинамика, токсичность, переносимость и тератогенное воздействие препарата. А уж только потом в составе лекарственного препарата это вещество испытывается на здоровых людях, добровольцах. После этого испытания препарат попадает в клинику — по сути, с испытанной фармакокинетикой и ожидаемым эффектом. Поэтому говорить о каких-то нестандартных ситуациях в процессе клинических исследований можно лишь в принципе, на практике же мы, проведя независимое исследование, убеждаемся в соответствии результатов применения ЛС тем, что указаны в документации, которую прилагают к препарату разработчики. В Институте иммунологии, да и вообще в российских клиниках преимущественно идут клинические испытания II, III фазы, чаще всего проводятся качественные клинические исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов, поскольку наш рынок в настоящий момент активно пополняется дженериковой продукцией. В фазе II клинические испытания проводят на 100-200 больных в нескольких медицинских центрах. Необходимое условие — наличие контрольной группы, существенно не отличающейся по составу и численности от основной группы. Целью фазы III клинических испытаний является получение дополнительных сведений об эффективности и побочном действии фармакологического средства. Во время этой фазы контролируемые закрытые и открытые испытания проводятся на сотнях больных не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях, уточняются особенности действия препарата и по возможности определяются относительно редко встречающиеся побочные реакции. Следует подчеркнуть, что доказанная высокая степень биоэквивалентности практически гарантирует терапевтическую эквивалентность оригинального препарата и дженерика. После регистрации препарата терапевтическую эффективность дженериков дополнительно оценивают в небольших клинических группах пациентов в стационарах и амбулаторной практике. Вся работа по поведению клинических испытаний препаратов, которую выполняют российские клиники, проводится с разрешения и по указанию Фармакологического комитета МЗ РФ. Не только результаты наших исследований, но и сам факт обращения разработчика препарата или фирмы — заказчика в клиники фиксируются соответствующими службами. В случае если клинические исследования были приостановлены заказчиком, информация об этом факте станет широко известна, в т.ч. и зарубежным специалистам. Та же ситуация складывается и с освещением результатов любого исследования: существуют стандарты не только предоставления итогов проведенной работы в вышестоящие инстанции, но и хранения документации по их проведению. Считаю, что в информационном плане современные правила проведения клинических исследований также соответствуют сегодняшнему дню.

Е.В.Коловатова, зав. терапевтическим отделением ЛПУ N 71, Москва:

В моей практике ситуации, когда пациент обнаруживает негативное воздействие принимаемого лекарства, выписанного врачом, встречаются довольно редко. Бывают случаи, когда препарат не оказывает лечебного эффекта. В такой ситуации пациент, как правило, сообщает своему лечащему врачу о том, что назначенное лекарство не приводит ни к каким изменениям и врач рекомендует другой доступный ему препарат, если действительно не наблюдает положительной динамики в лечении болезни. Если все-таки отрицательное действие препарата было обнаружено, то мы отменяем его применение и заменяем лекарство другим. Формирование системы сбора информации о побочных действиях лекарств, конечно, целесообразно для статистики, регистрации характера воздействия на организм имеющихся на рынке препаратов, что, несомненно, важно для развития современной фармацевтики. Но в условиях высокой нагрузки на врачей поликлинического звена по приему больных и ведению его документации, эта задача довольно сложная.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ОБЩЕСТВЕННОСТЬ

С.Г.Сбоева, профессор кафедры экономики и организации фармации ММА им. И.М.Сеченова, председатель Российского Научного общества фармацевтов:

Проблема безопасности ЛС не является новой ни для России, ни для других стран. Мед.ицинские препараты призваны нести помощь людям, но могут обладать целым рядом побочных реакций и при неправильном применении приносить вред. Нередко больные в возрасте 50 лет и старше имеют и основные, и сопутствующие заболевания. Им приходится применять несколько лекарств, которые назначаются разными врачами. При этом часто забывают о совместимости лекарств. Не будучи своевременно проинформирован, больной может принимать несколько лекарств одновременно, в то время как их надо было бы принимать поочередно, последовательно, с разницей во времени и т.д. Научных работ по совместимости лекарств, которые были бы доступны широкой общественности, очень мало. Правда, сегодня в сборнике Видаль стали появляться указания о взаимодействии лекарств с пищей, друг с другом и т.д., но все-таки это только начало. Хотелось бы, чтобы в аптеках присутствовали таблицы совместимости лекарств, которые были бы доступны не только провизору, но и посетителю. Можно было бы наладить выпуск справочной литературы по лекарственному самообразованию для населения. Сегодня, когда разобраться в ассортименте крупной аптеки подчас бывает непросто даже провизору, особую значимость приобретает доведение полной информации о лекарствах до населения, повышение медицинской грамотности людей. Было бы неплохо, чтобы по телевидению транслировались программы о здоровье, в которых в доступной форме врачи и фармработники могли рассказывать зрителям о новых препаратах, их взаимодействии с пищей и другими лекарствами и правилах применения. Нужно сказать, что для безопасного применения ЛС большое значение имеет не только совместимость препаратов друг с другом и с пищей, но и возраст больного, половая и даже этническая принадлежность. Люди должны знать основные правила безопасного применения лекарств. Раньше у нас в стране самолечение вызывало негативную реакцию со стороны органов здравоохранения. И действительно, на то были веские причины. Государство стремилось максимально заботиться о здоровье населения, и существовала жесткая вертикаль управления здравоохранением. В настоящее время, в условиях хронического дефицита финансирования отраслей здравоохранения, новое звучание получает вопрос о самолечении. Все возможные побочные действия ЛС предсказать невозможно. Между тем врач должен собрать подробный анамнез больного, проанализировать полученные данные и только на основании тщательного анализа выписать тот или иной препарат. На столе у врача обязательно должны присутствовать либо таблицы совместимости лекарств по фармакотерапевтическим группам, либо компьютер с соответствующей программой. В помощь населению, на плечи которого сегодня легло бремя ответственного самолечения, должны быть созданы бесплатные и доступные информационные службы, хотя бы по телефону, по принципу службы «03», где можно сразу получить необходимую консультацию. Отдельного внимания заслуживает вопрос об аннотациях, которые вкладываются в упаковки ЛС. Сегодня аннотации к препаратам, даже с одним и тем же действующим веществом, разнятся по качеству написания. Как правило, крупные фармпроизводители, заботясь о репутации, снабжают свою продукцию развернутыми, очень подробными инструкциями по применению, фармакологическому действию, показаниям, противопоказаниям и т.д. В то же время на некоторые препараты подробные аннотации можно найти только в специализированных изданиях, а к некоторым, например, в блистерных упаковках, они вообще не прикладываются. В этой связи целесообразно определить необходимость аннотаций ко всем препаратам и разработать стандарты информации, размещаемой в аннотациях, главным требованием к которой должно стать четкое изложение сведений о препарате. Фармацевтическая деонтология предполагает взаимосвязь врача и провизора, которая на сегодня практически потеряна. Не во всякой аптеке есть провизор — информатор, который работал бы с ЛПУ. Такая связь должна быть налажена. Кроме того, должна быть организована не только система сбора информации о побочных действиях лекарств, но и система доведения этих сведений до врачей и провизоров.

В.Н.Чубарев, президент фармацевтической ассоциации «Фармрос»:

МА: Совершенна ли на Ваш взгляд система контроля безопасности ЛС в России? Как она соотносится с подобными системами в развитых западных странах? В.Н.: Россия активно интегрируется в процесс глобализации фармацевтической индустрии. Мировой фармацевтический рынок становится все более интегрированным. В последние 10 лет предприняты активные меры по гармонизации ряда требований Российской системы контроля безопасности ЛС с международными требованиями, с учетом российской специфики организации здравоохранения, позволившие поднять на новый уровень качество доклинической, клинической, фармацевтической экспертизы. Министерство здравоохранения РФ и, в частности, Департамент государственного контроля ЛС и МТ Минздрава РФ основное внимание уделяли тому, чтобы правила, которые разрабатываются Минздравом в развитие Закона «О лекарственных средствах», максимально гармонировали с международными требованиями. В России принят ОСТ 42-511-99 «Правила проведения качественных клинических испытаний в РФ», представляющий собой российский GCP, ОСТ 42-510-98 — отечественный GMP, начата работа по созданию российского GDP. Однако проблема безопасности лекарств, как в нашей стране, так и во всем мире, сохраняет остроту. Несмотря на все административные усилия органов по контролю безопасности лекарственных средств, в США каждый год от отрицательных побочных действий и неправильно подобранных лекарств погибает более 100 тыс. человек, и этот показатель занимает 4-6-е место среди основных причин смертности населения. Отрицательные побочные реакции как основная причина госпитализации составляют в США 6-7%, в Норвегии — 11,5%, во Франции — 13%, в Великобритании — 16%. Россия не является исключением из общего правила. Одна из причин такой ситуации часто кроется не только в несовершенстве контрольно — разрешительной системы, но и в природе самого лекарства — химического ножа, который при непрофессиональном применении всегда может причинить серьезный ущерб здоровью пациента. Надо признать, что абсолютно безопасных лекарств не существует и органы контрольно — разрешительной системы нашей страны в силу имеющихся у них на данном этапе развития финансовых, административных, людских и иных ресурсов пытаются решить задачу совершенствования системы контроля безопасности лекарственных препаратов по снижению отрицательного побочного действия лекарств. В России дело осложняется еще и тем, что многие важные преобразования по совершенствованию и гармонизации требований к контрольно — разрешительной системе приходится проводить в очень ограниченный исторический период при сравнительно низкой финансовой поддержке административных мероприятий со стороны государства. Так, стандарт GMP будет введен на российских предприятиях лишь в 2005 г., недостаточное финансирование отрасли препятствует введению других прогрессивных стандартов и их практическое применение в системе здравоохранения, существуют законодательные неувязки, на решение которых тратится значительный административный потенциал и потенциал участников рынка. В частности в Законе о лекарствах отсутствует понятие «фальсифицированное лекарственное средство», не дано определение «фарминспекции» как участника рынка и др. Надо сказать, что наряду с государственными формами решения проблемы в России активно развивается общественное движение по улучшению ситуации, имеющее большой потенциал. Например, проблему необходимости мониторинга побочных эффектов ЛС подняла и развила группа энтузиастов во главе с зав. кафедрой общей и клинической фармакологии РУДН профессором В.К.Лепахиным; создано фармакоэкономическое общество, объединяющее в своих рядах энтузиастов — профессионалов различных специальностей, врачей, фармацевтов. Эта общественная организация активно взаимодействует с Формулярным Комитетом МЗ РФ по улучшению ситуации с выявлением побочных эффектов. Хотелось бы остановиться на одном важном аспекте системы контроля качества, о котором мало говорится в прессе, но который способствует более полному удовлетворению потребностей населения в ЛС. Побочные эффекты ЛС можно разделить на отрицательные (о которых чаще всего говорят и пишут) и положительные (о которых пишут мало или не называют их побочными эффектами). Примерами положительных побочных эффектов являются: открытие профилактических и лечебных свойств у ацетилсалициловой кислоты (аспирина) при инфаркте миокарда, или всем известный факт обнаружения положительного побочного действия по повышению потенции у виагры — препарата, предназначавшегося первоначально для лечения ишемической болезни сердца. Побочные эффекты могут возникать при комбинированном применении лекарственных средств. Примерами использования в медицинской практике такого положительного побочного эффекта от взаимодействия препаратов является способность пробенецида уменьшать скорость выделения с мочой ряда ЛС, применяемых одновременно с пробенецидом. Этот побочный эффект пробенецида позволяет снизить дозу антибиотиков, противотуберкулезных препаратов и повысить их эффективность. В условиях ограниченных возможностей отечественной фармпромышленности по разработке и внедрению оригинальных лекарственных средств система контроля безопасности ЛС, особенно в интеграции с аналогичными зарубежными институтами, может способствовать открытию новых показаний к применению известных ЛС и их комбинаций между собой, что может иметь положительные клинические и экономические последствия для системы здравоохранения нашей страны. Существует законодательная база для проведения такого рода работ. Согласно Закону «О лекарственных средствах» «все субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать обо всех случаях побочных действий лекарственных средств и об особенностях взаимодействия лекарственных препаратов, которые не отвечают сведениям, содержащимся в инструкциях по их применению». К сожалению, сложилось общественное мнение, что побочное действие — это всегда плохо. Требуется проведение широкой разъяснительной компании, прежде всего среди врачей с целью правильного информирования их о роли положительных побочных эффектов в структуре рациональной фармакотерапии. Следует добиваться от врачей понимания социальной значимости включения в карту — извещение данных не только о подозреваемых неблагоприятных реакциях на ЛС, но и подозреваемой положительной побочной реакции на препарат или взаимодействия препаратов и пищи. Кстати, вероятность предоставления данных о положительных побочных эффектах врачами значительно выше вероятности предоставления информации об отрицательных эффектах, поскольку в первом случае врач не будет опасаться обвинений в нерациональной терапии и применении к нему мер административного или уголовного характера. Такой подход позволяет избежать необходимости проведения доклинических испытаний препарата, что важно для снижения расходов на его внедрение по новым показаниям. МА: Насколько реально сегодня введение в российскую фармацевтическую отрасль GMP, GCP, GLP, позволяющих снизить до минимума опасность побочных эффектов ЛС? Выигрывают ли эти стандарты по сравнению с теми, что существовали в советское время? В.Н.: В настоящее время утверждены стандарты отрасли ОСТ 42-510-98 (GMP), ОСТ 42-511-99 (GCP), начата работа по разработке и внедрению отечественного стандарта добросовестной дистрибьюторской практики (GDP) первым шагом на этом пути было утверждение ОСТ 91500.05.0005-2002 «Правила оптовой торговли. Основные положения». Считается, что стандарты GMP, GCP, GLP позволяют снизить до минимума опасность побочных эффектов ЛС, и признаны в качестве эталонов безопасности и эффективности ЛС. Значительным препятствием по внедрению новых стандартов в отечественную медицинскую практику является необходимость значительных финансовых вливаний. Например, переход отечественных предприятий на стандарт GMP, по данным ассоциаций «Росфарма» и «Росмедпром», обойдется в 5 млрд. долл. США. При конструктивном подходе можно значительно снизить эту цифру. В частности, снижения затрат можно достичь на стадии составления документации (разработка новых инструкций, переработка имеющейся документации и т.п.), организации производственного процесса и, где возможно, использование валидации и доказательства соответствия требованиям GMP уже имеющегося на предприятии оборудования. Такая работа дает надежду ряду даже не очень крупных предприятий подойти к барьерному сроку обязательного введения GMP (2005 г.) в значительной степени подготовленными. Другой путь преодоления финансовых трудностей — поэтапная подготовка перехода на GMP. Например, «Акрихин» составил пятилетнюю программу по переходу на GMP. Один из ее этапов предусматривает сертификацию нового цеха по производству таблетированных лекарственных форм. Этапность перехода позволяет равномерно проводить финансовые вливания и постепенно преодолевать недостаток финансовых ресурсов, необходимых для аттестации предприятия и работе по GMP. Кроме финансовых сложностей перехода на стандарт является отсутствие подготовленного персонала по обслуживанию оборудования, соответствующего требованиям GMP, технологического и контрольно — аналитического отечественного и зарубежного оборудования, отвечающего требованиям стандарта, противоречия между международными и российскими требованиями по пожаровзрывобезопасности и промышленной санитарии. Однако эти противоречия и трудности не носят непреодолимого характера. Кроме того, в последнее время отмечается концентрация крупных игроков российского фармрынка, в т.ч. концентрация капитала. Стандарт GMP, как и любой другой высокотехнологичный стандарт, дает шанс предприятиям, желающим и способным инвестировать средства в производство, достичь значительного конкурентного преимущества. Учитывая все обстоятельства, можно сказать, что введение стандарта GMP, вероятно лишь для тех предприятий, которые сумеют преодолеть выше перечисленные проблемы. Касаясь сравнения стандартов GMP, GCP, GLP со стандартами, принятыми ранее для производства доклинических и клинических испытаний в СССР, надо отметить, что это совсем разные стандарты, как по сущности, так и по идеологии. Все советские стандарты были построены под централизованную систему здравоохранения и лекарственного обеспечения населения. Наибольший прогресс был достигнут в постсоветское время в производственном секторе в связи с ориентированием производителей на стандарт GMP. Известно, что интеграция СССР по производству лекарств в рамках СЭВ привела к тому, что мы инвестировали средства в фармпромышленность Венгрии, ГДР и других соцстран, поэтому Советский Союз выпускал ограниченный ассортимент ЛС, по качеству несопоставимых с требованиями GMP. Вспоминается история заседания Фармакологического комитета СССР, посвященного увеличению экспорта продукции российских фармпроизводителей в зарубежные страны. Председатель заседания сказал, что недоволен тем, что наши препараты не экспортируются в западные страны. Здесь слово взял М.Д.Машковский и со свойственным ему юмором сообщил, что Швейцария (родина многих известных психотропных препаратов) закупает в СССР аминазин. Такое заявление академика вызвало замешательство среди присутствующих. Михаил Давыдович разъяснил, что Швейцария закупает у нас ампульный аминазин, на своих заводах разбивает ампулы, извлекает субстанцию (хлорпромазин) из раствора, очищает от примесей и под своим торговым названием экспортирует в другие страны мира, включая СССР. Это пример сравнения советских стандартов качества и GMP. Советская система качества была ориентирована на конечный продукт производства. Известно, что только 63% брака обусловлены недостатками производства. Несколько лучше обстояли дела в СССР со стандартами эффективности и безопасности качества в доклинических и клинических испытаниях. Минздрав СССР был одним из первых в мире учреждений запретившим закупки и продажу талидамида, обладающего тератогенным действием. Другой заслугой советской системы было предоставление работникам практического здравоохранения информации о безопасности лекарств на хорошем профессиональном уровне. Эта информация поступала практически во все поликлиники и больницы. Доклинические исследования проводились на достаточно высоком научном уровне, однако отсутствие специальных линий животных, условий содержания животных, современного экспериментального оборудования, соответствующих мировым стандартам GLP, делало проблематичным признание лабораторных исследований, проведенных в СССР, в западных странах. Надо сказать, что сравнивать сегодняшние стандарты, признанные мировым сообществом, с советскими было бы неправильно, поскольку наука за время, прошедшее после распада СССР шагнула далеко вперед и при проведении испытаний все шире используются современные прогрессивные методы доказательной медицины (мета — анализ, мультицентровые исследования и др.).

МА: Располагаете ли Вы фактами обнаружения неожиданных побочных эффектов у зарегистрированных ЛС? Чем объясняются эти факты? В.Н.: Существуют мировые и национальные институты, собирающие факты неожиданных побочных эффектов у зарегистрированных лекарственных средств. Используя эти базы можно получить самые последние и полные сведения о побочных эффектах лекарств. Например, база данных ВОЗ насчитывает более 3 млн. сообщений о побочных эффектах препаратов. В нашей стране большую роль в разработке отечественной системы контроля безопасности лекарств сыграл заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии РУДН, профессор В.К.Лепахин. По его инициативе на базе руководимой им кафедры общей и клинической фармакологии РУДН Минздравом РФ был создан Федеральный центр по изучению побочных действий лекарств. (В дальнейшем он был реорганизован в часть одного из подразделений Института доклинической и клинической экспертизы, а потом вошел в Научный центр экспертизы и государственного контроля лекарственных средств). В настоящее время созданы и функционируют региональные центры по изучению побочных эффектов лекарств. С 1998 г. Департамент государственного контроля ЛС и МТ стал финансировать выпуск бюллетеня «Безопасность лекарств» общим тиражом 10 тыс. экземпляров. Практические врачи и руководители органов здравоохранения на местах неоднократно отмечали полезность единственного в нашей стране издания, посвященного проблемам безопасности лекарств, и используют имеющиеся в нем данные в своей повседневной работе. Анализ информации по картам — извещениям, проведенный в прошлом году в Омской обл., показал, что подозреваемые в побочном действии лекарства в 28% случаев являлись безрецептурными. Наибольшее количество нежелательных явлений неаллергической природы приходилось на долю нервно — психических нарушений и кожных проявлений. В 65% случаев требовалось лечение осложнений от побочных эффектов. МА: Количество и качество проводимых испытаний напрямую сказывается на цене лекарства. Как добиться оптимального соотношения цены и безопасности ЛС? В.Н.: Действительно выполнение современных стандартов качества требует значительных финансовых вливаний. Современная фармакоэкономика позволяет дать ответ на вопрос подбора оптимального соотношения цена/качество лекарственного препарата. Кроме чисто фармакоэкономических подходов регулирования указанного соотношения, на цене лекарства сказывается и политика государства в области лекарственного обеспечения. Например, высокий НДС, таможенные пошлины могут способствовать появлению фальшивых препаратов и ЛС низкого качества опасных для здоровья. Оптимальной системой контроля качества и количества испытаний по безопасности лекарств следует признать систему, при которой цены на безопасные и эффективные препараты соответствуют покупательной способности населения, или эти лекарства могут быть закуплены и предоставлены льготным категориям населения государством в достаточном для обеспечения лечебного процесса количестве. В реальной жизни этого добиться довольно сложно вследствие недостаточности финансовых ресурсов у населения и государства, наличия административных барьеров. Целый ряд формулярных систем, например Британский формуляр, в основе своей содержит побудительные формулярные статьи. В этих статьях содержится информация о препаратах, безопасных и более опасных. Врач вправе решать, какое лекарство выбирать: менее безопасное, но дешевое или более безопасное, но дорогое. Подготовка закона о техническом регулировании преследует цель снизить административные барьеры, что может позитивно сказаться на процессе снижения цен на лекарственные средства.

Роберт Розен, исполнительный директор Международной ассоциации фармацевтических производителей AIPM: Основу системы обеспечения контроля эффективности и безопасности в зарубежных странах осуществляет строгая система регистрации ЛС. На этапе регистрации отслеживается как качество и эффективность, так и безопасность ЛС. С этой точки зрения, система контроля качества и безопасности ЛС в России приблизительно соответствует системам в западных странах. Следует отметить, что в настоящее время система регистрации в России становится более строгой и приближается к международным нормам. Очевидно, что и в дальнейшем процесс регистрации будет совершенствоваться, но уже и сейчас российское законодательство позволяет осуществлять строгий контроль над лекарственными препаратами на этапе регистрации. Меры по усилению системы контроля безопасности ЛС включают также и оценку мест производства ЛС, чем занимается, например, Европейский союз и американская организация FDA. В регистрационных документах должна быть предоставлена информация о том, какой именно завод (заводы) занимается производством данного препарата. При регистрации производитель обязан предоставить сведения о каждом производственном объекте, который занимается выпуском его продукции. На каждую партию товара должно выдаваться свидетельство (сертификат), которое подтверждало бы соответствие произведенного товара стандартам GMP и всем регистрационным документам. Впоследствии органам контроля качества или фармацевтическим инспекциям будет проще решать вопросы, связанные с производственным процессом. Международная практика показывает, что подобная система регистрации обеспечивает дополнительную ответственность производителя за качество его продукции, ответственность при проведении внутреннего производственного контроля качества ЛС. Для обеспечения безопасности ЛС для конечного потребителя фармацевтический рынок должен контролироваться на всех его уровнях: таможня, оптовый сектор, аптека и т.д. Фарминспекция должна обладать реальной властью, чтобы активно осуществлять контроль над качеством ЛС на всех этапах их обращения. В некоторых случаях Фарминспекция должна даже иметь возможность выполнения функций органов правопорядка, чтобы при обнаружении партии фальсифицированных препаратов обеспечивать их незамедлительное изъятие из обращения. Как известно, все российские предприятия, производящие ЛС, должны перейти на стандарты GMP только к 2005 г. Любые подвижки в области перехода на GMP, GCP, GLP должны содействовать обращению на российском фармрынке только качественной продукции. Сегодня российскому государству необходимо провести учет всех своих производителей, чтобы оказать им целевую помощь для перехода на стандарты GMP. Этот вопрос упирается в вопросы политики. Государство должно определиться, какие отрасли экономики для него наиболее важны и, соответственно, сделать выбор в пользу поддержки этих отраслей. Сегодня в России работают более 2,5 тыс. оптовых компаний, что очень много и не соответствует количеству дистрибьюторов в других странах. Своевременное сокращение количества дистрибьюторов приведет естественным путем к сокращению размаха фальсификации. Во времена СССР фармацевтический рынок находился под строгим контролем. Это имело как свои недостатки, так и преимущества, главным из которых было качественное производство и отсутствие фальсифицированных препаратов. С развитием фармрынка Россия получила более широкий спектр препаратов, но в тоже время появилась проблема фальсифицированной продукции. В России сейчас обращается большое количество наименований ЛС, многие из которых уже устарели и по эффективности проигрывают новым средствам. Лекарства должны конкурировать между собой не по широте признания и давности обращения на фармрынке, а по эффективности и безопасности. Надо сказать, что 14 тыс. наименований ЛС, зарегистрированных сегодня в России, это очень большое количество, однако уменьшать его только путем сокращения группы дженериков нельзя, поскольку и в этой группе присутствуют препараты, отвечающие всем требованиям качества и эффективности. Главным при пересмотре Госреестра ЛС должен стать вопрос о реальной эффективности препаратов, которые могут обеспечить соответствующее качество жизни пациентов. Что касается цен на ЛС, то, безусловно, большое влияние на формирование стоимости лекарств оказывают клинические испытания, без которых фармацевтической отрасли и потребителям не обойтись. Необходимо внедрить международную систему клинических испытаний, чтобы при регистрации импортного препарата в России было достаточно результатов клинических исследований, проведенных в другой стране. Это связано с тем, что в настоящее время реальные затраты на разработку и вывод на рынок нового препарата составляют около 800 млн. долл., и уменьшить эту цифру невозможно. Наша ассоциация занимается всем, что связано с организацией прозрачного, либерального и «честного» рынка ЛС. Мы стремимся проводить совместно с Минздравом работу по приведению в соответствие условий для клинических испытаний в России, гармонизацию их с другими странами. Это будет способствовать привлечению инвестиций на российский фармрынок, поддержке российской научной базы, а также даст возможность пациентам получать современную высокоэффективную терапию. AIPM стремится добиться гармонизации не только клинических испытаний, но и всей системы здравоохранения в России, чтобы они отвечали международным стандартам.

ПРОИЗВОДИТЕЛИ

К представителям компаний — производителей наша газета обратилась со следующими вопросами: 1. Какие меры предпринимает ваша компания для повышения безопасности лекарственной продукции? 2. Как соотносятся отечественные нормативные документы с принятыми в развитых странах стандартами безопасности лекарственных средств? 3. Налажен ли в вашей компании сбор информации об использовании препарата в клинической практике — отзывы врачей и пациентов? 4. Как Вы решаете проблему удорожания лекарственных средств за счет клинических и доклинических исследований препаратов? 5. В каких случаях препарат не допускается к регистрации из-за опасения слишком высокого риска его применения? 6. Насколько конфиденциальны проводимые компанией клинические испытания лекарственных средств? 7. Налажен ли в компании сбор информации от потребителей зарегистрированных лекарств вашей компании, о побочных эффектах и отрицательных действиях при их применении?

В.В.Спесивцев, медицинский директор компании «Schering AG»: 1. Безопасность разрабатываемой и выпускаемой концерном Schering AG лекарственной продукции является постоянным объектом внимания и изучения со стороны ее различных подразделений. Концерн концентрирует свои усилия на разработке, производстве и внедрении в клиническую практику лекарственных средств по четырем основным направлениям: препараты для гинекологии, дерматологии, терапии тяжелых хронических заболеваний, диагностики. Для каждой группы препаратов разрабатываются свои критерии оценки безопасности. Мы исходим из того, что профиль безопасности, допустимый для противоопухолевых препаратов не приемлем, например, для контрацептивных препаратов. Поэтому поиск критериев оценки безопасности разрабатываемых препаратов расценивается нами как важная научная проблема. К сожалению, абсолютно безопасных лекарств, как и вообще чего бы то ни было, не бывает. Как при разработке лекарственного препарата, так и при назначении лечения врачом оценивается соотношение риска и пользы. Для минимизации риска все ЛС проходят многочисленные токсикологические исследования, на основании которых решается вопрос о возможности применения у человека. В дальнейшем, в ходе клинических испытаний, тщательно фиксируются все нежелательные явления, независимо от связи с приемом препарата, и постоянно проводится оценка рисков для здоровья. Контроль безопасности проходит каждая группа разрабатываемых препаратов. С точки зрения безопасности самой изученной группой препаратов можно считать контрацептивы. 2. В странах Западной Европы принято, что разработка стандартов безопасности лекарственных препаратов — это задача, прежде всего требующая профессиональных оценок. Для многих групп препаратов существуют специальные требования к проведению доклинических и клинических исследований, в том числе по доказательству приемлемого уровня безопасности. К экспертной оценке привлекаются наиболее уважаемые и авторитетные специалисты. Нельзя анализировать безопасность лекарственного препарата в отрыве от его эффективности. Требования к разработке лекарств очень высоки в США, Западной Европе, Японии, поэтому профиль безопасности препаратов из этих стран изучен наиболее тщательным образом. В России лекарства могут быть разрешены к медицинскому применению только после регистрации в стране — производителе. При регистрации российские специалисты проводят дополнительную экспертизу представленных данных. 3. В нашей компании существует отдел безопасности лекарственных препаратов. Мы анализируем все сообщения о конкретных случаях нежелательного воздействия препаратов. Основным источником знаний о профиле безопасности являются клинические испытания, в результате которых учитываются все нежелательные явления, независимо от причин. Для препарата, уже находящегося на рынке, регистрируются и анализируются все сообщения от медицинских работников, пациентов, органов здравоохранения, а также случаи, описанные в специальной литературе. Это относится не только к новым препаратам, но также к препаратам, уже давно зарегистрированным и находящимся на рынке. Постоянный анализ таких сообщений позволяет корректировать результаты, полученные до регистрации, выявлять редкие побочные эффекты, категории риска больных, новые лекарственные взаимодействия. По результатам анализа побочных эффектов компания Schering AG предпринимает необходимые меры: вводятся новые предупреждения в инструкцию, появляются указания на новые лекарственные взаимодействия, инициируются новые клинические и доклинические исследования. 4. Разработка новых лекарственных препаратов — весьма дорогостоящее предприятие, стоимость проекта в отдельных случаях достигает полмиллиарда долларов. Соответственно и цена препарата нового поколения не может быть низкой. Но на наценки на стоимость препарата на этапах его реализации фирма влиять не может. 5. Последовательность разработки новых лекарственных препаратов, как мы видели, предусматривает различные стадии их тестирования на уровень безопасности. Объективная информация о нежелательных эффектах выявляется на стадии доклинического, затем клинического изучения воздействия препарата. Она регистрируется исследователем и, соответственно, этот результат меняет характер и направленность научных исследований еще на этапе дорегистрационной разработки препарата. До регистрации доходит, если я не ошибаюсь, всего 1 из 10000 молекул — потенциальных лекарств. 6. Правила проведения клинических исследований в России были приняты как отраслевой стандарт и практически ничем не отличаются от международных. Конфиденциальность и добровольность участия обязательны при проведении клинических испытаний новых лекарственных препаратов. В соответствии с требованиями законодательства наша компания руководствуется необходимостью, с одной стороны, защитить субъекта испытания — пациента, добровольца, а с другой стороны — не менее важно представить максимально достоверные данные о препарате. 7. Да, как я уже говорил в начале беседы, фирма регистрирует такую информацию, но в странах Европы и России преобладают сообщения от врачей.

Л.А.Покрышкина, менеджер по регистрации, медицинский отдел компании «Яманучи Юроп Б.В.»: 1. Препараты фирмы, с которыми мы работаем, уже зарегистрированы и находятся на рынке более 5-7 лет. Есть препараты, регистрация которых проходила 10 лет назад, и до сих пор мы не сталкивались со случаями отрицательных оценок их качества. Когда наша фирма разрабатывает новое ЛС, оно до пациента идет очень долго, а его безопасность тестируется различными методами еще на стадии доклинических испытаний, затем проверяется на стадии испытаний клинически. Информация о прохождении таких тестов собирается в разных странах, суммируется и только после этого фирма принимает решение о регистрации препарата. В случае поступления информации о большом проценте серьезных побочных эффектов при применении препарата фирма снимает его с регистрации, так как у данного лекарства низкий уровень безопасности, что недопустимо для его использования у пациентов. При регистрации в России каждый препарат проходит очень тщательный токсикологический и клинический контроль. Собираются специализированные комиссии, в которые входят ведущие врачи в различных областях медицины, в том числе токсикологи, они тщательно знакомятся с общим фармакологическим действием препарата и его оценками, выявляющими диапазон его побочных эффектов. Их опыт и квалификация позволяет им даже по группе препарата предсказать возможные нежелательные эффекты. И если препарат допущен к регистрации, это уже означает, что он эффективен и безопасен. Кроме того, препараты, попадающие на российский рынок, регистрируются в Европейских странах. 2. Если под стандартами понимать, что нормативная документация по контролю над качеством препарата и инструкция по его применению составлены в соответствии с общепринятыми международными нормами, то между российскими и зарубежными документами принципиальной разницы не существует. 3. При клинических испытаниях каждый врач — исследователь имеет специальную страницу для регистрации нежелательных явлений. Информация о серьезных нежелательных явлениях сообщается в течение 24 часов. Кроме того, нашей фирмой регистрируется вся информация, поступающая от лечащих врачей, которая тщательно анализируется специалистами нашей фирмы. На основании этого анализа информация собирается в банк данных. Эти данные отсылаются в штаб — квартиру фирмы в Нидерландах. Данные о нежелательных побочных реакциях поступают в Нидерланды и от представителей нашей фирмы в других странах. Вся полученная информация суммируется и служит для составления ежегодного отчета. При перерегистрации препарата мы предоставляем в МЗ РФ отчет о побочном действии ЛС за последние 5 лет его применения. При необходимости эти сведения предоставляются всем заинтересованным лицам. Клинические испытания нашей фирмой проводятся в России по международным стандартам «Добротной клинической практики» и контролируются очень тщательно. 4. Если говорить о препаратах нашей фирмы, МЗ РФ ни разу не отклонил их регистрацию. В принципе, регистрация ЛС может быть отклонена, если ВОЗ распространила информацию о серьезных, зачастую с летальным исходом, осложнениях, вызванных применением этого препарата, или если какие-то даже вспомогательные ингредиенты, входящие в состав данного средства, запрещены для использования в медицинской практике на территории Российской Федерации Минздравом. 5. В настоящее время разработка современного, оригинального — «прорывного» препарата стоит 150-200 млн. долл. Таким образом, во всем мире цена такого препарата в первые годы его применения бывает очень высокой. В эту цену входит длительный, от 5 до 12 лет, процесс от синтеза новой молекулы до появления лекарства в аптечной сети. Когда компания разрабатывает принципиально новый, оригинальный препарат, она проводит сначала доклинические испытания, целью которых является стремление зафиксировать воздействие препарата в целом на живой организм, определить его положительный эффект, после этого компания проводит клинические испытания для того, чтобы подтвердить положительные лечебные эффекты и зафиксировать спектр нежелательных побочных эффектов. На это выделяются определенные финансовые средства. Существует момент патентной защиты, когда компания, синтезировавшая новое лекарственное соединение, обладает монопольным правом на его продажу. В этом случае, компания смотрит на существующие на рынке аналоги и формирует цену, естественно, с учетом тех затрат, которые она отнесла на разработку нового лекарства. Но существует и такой вариант, когда компания, затратив определенные средства на разработку лекарства и его клинические испытания, имеет новый препарат, но видит, что на рынке препаратов такого спектра действия много и их стоимость ниже предполагаемой цены разработанного лекарства. В этом случае компания принимает решение — стоит ли продолжать его разработку и проводить клинические испытания. В момент принятия такого решения суммируются все за и против. Если принимается решение доводить до клинических испытаний, компания проводит экономический расчет цены препарата, и деньги, затраченные на разработку и проведение клинических испытаний, не учитывать при формировании цены нельзя. Поэтому существует пятилетний срок патентной защиты, в течение которого никто другой не имеет права продавать данный препарат на рынке. Но на повышение цены препарата не влияют те клинические испытания, которые фирма проводит с уже зарегистрированными препаратами, с целью, например, расширения спектра показаний к их применению и придания ценности в глазах потребителя и т.д. 6. Этот вопрос непростой. Да, перед началом исследования врачи подписывают соглашение о конфиденциальности, однако она довольно относительна, поскольку решение о проведении клинических исследований принимает сразу несколько организаций: Фармакологический Комитет, Институт клинической и доклинической экспертизы, этический комитет, Департамент государственного контроля ЛС и МТ, этические комитеты клинических баз. Это мое личное мнение. 7. Как я уже говорила, у нас существует система по сбору информации о побочных действиях. Я считаю, что такая информация должна поступать только от врачей, которые назначили конкретный препарат и которые могут квалифицированно оценить то или иное побочное действие.

Фатима Абазова, медицинский директор представительства «ГлаксоСмитКляйн» в России: Компания «ГлаксоСмитКляйн» (Великобритания) производит ЛС различных терапевтических групп: антибиотики, антиастматические препараты, онкологические и кардиологические средства, вакцины и пр. Профиль безопасности выпускаемой продукции — неизменный приоритет в работе всех сотрудников компании. Поэтому у нас разработана система сбора информации по безопасности наших ЛС как в ходе клинических исследований, так и поступающей непосредственно от врачей и пациентов. Этим занимаются сотрудники медицинского отдела, отделов маркетинга и продаж во всех регионах России. Полученная информация обрабатывается и анализируется, вводится в электронную базу данных, затем в кратчайшие сроки, установленные международным отделом по безопасности продукции «ГлаксоСмитКляйн», направляется в головной офис компании и местные регуляторные органы — Центральный Комитет по Этике и МЗ РФ. Информация, получаемая в ходе клинических исследований в разных странах мира, регулярно поступает во все филиалы Компании и, кроме местных регуляторных органов, направляется всем врачам, принимающим участие в исследовании указанного препарата. При необходимости новые данные по безопасности вносятся дополнительно в информацию для пациентов — участников исследования. Вся система призвана строго мониторировать нежелательные явления, возникающие при приеме препаратов «ГлаксоСмитКляйн». После статистической обработки наиболее часто встречающиеся явления переходят в разряд побочных эффектов и вносятся в инструкцию по применению данного ЛС. Обновленная инструкция направляется в МЗ РФ для одобрения. У Минздрава существуют свои стандарты, согласно которым, при неблагоприятном соотношении риска и пользы от применения того или иного медикамента, МЗ РФ может принять решение о запрещении регистрации данного ЛС в РФ. Несомненно, интересы безопасности пациентов превышают все другие интересы компании. Этим определяется репутация и доверие к нашей продукции, и мы этим очень дорожим. Необходимо также понять, что при тех огромных финансовых затратах, которых требует разработка и выведение на рынок нового ЛС, компании — производителю невыгодно умалчивать о побочных явлениях, иначе при запрете его регистрации эти затраты не окупятся и компания понесет огромные убытки. Поэтому сбор информации о безопасности препарата начинается с самых ранних стадий разработки и продолжается постоянно, пока препарат находится на рынке. Все проводимые «ГлаксоСмитКляйн» клинические исследования строго конфиденциальны, но проводятся только с разрешения регулирующих органов РФ. Все врачи — исследователи до начала испытаний подписывают соглашение о конфиденциальности и лишь после этого получают доступ к материалам исследования. По завершении работы результаты обязательно направляются в МЗ РФ, на основании чего препарат может быть разрешен/запрещен к применению в нашей стране. Личности пациентов, участвующих в исследовании, известны только врачам, обязанным разъяснить им суть проводимого испытания, его выгоды и риски; на основании чего пациентом подписывается специальная форма согласия. Расходы по страхованию пациентов от ущерба здоровью во время исследования несет компания. В ходе исследования пациенту сообщают всю вновь появившуюся информацию о безопасности исследуемого препарата, и пациент вправе отказаться от продолжения испытания. Исследуемый препарат выдается всем участникам исследования бесплатно, зачастую после окончания исследования при положительном опыте применения данного ЛС пациент также безвозмездно получает препарат для продолжения лечения. Средства, вложенные компанией в проведение клинических исследований, не влияют на удорожание данного препарата на рынке.

Т.Х.Чебеляев, директор по развитию ЗАО «Верофарм»: Качество ЛС достигается путем строгого соблюдения принципов качества разработки, производства и распределения продукции. Оно не может быть оценено только испытанием готовых препаратов в лабораториях по контролю качества. Обеспечение качества фармацевтической промышленности представляет собой всеобъемлющую концепцию, охватывающую исследования и разработку, регистрацию, надлежащее производство, контроль качества, хранение и распределение лекарственной продукции, а также обеспечение информацией врачей и пациентов, наличие у них обратной связи с производителем. Каждый из этих отдельных элементов обеспечения качества ЛС одинаково значим для системы в целом. Поэтому недостаточно формально выполнять все эти виды деятельности, необходимо их осуществлять эффективно. Механизмы и правила, обеспечивающие эту эффективность в процессе производства, зафиксированы в нормативных документах — ОСТ «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)». ОСТ устанавливает общие принципы, относящиеся ко всем сторонам производственного процесса. Соблюдение этих требований должно приводить к снижению риска, который не может быть предотвращен путем проведения испытаний готовой продукции. Несоблюдение правил GMP приводит к серьезным последствиям. Например, немалую опасность представляют перекрестная контаминация и аутентичность препаратов, которые производятся с помощью одних и тех же средств, без надлежащего соблюдения основных принципов и правил GMP. Компания «Верофарм» одна из первых приступила к внедрению ОСТа «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)»: были разработаны стандартные операционные процедуры, регламентирующие весь процесс производства и его стадии в отдельности; внедрены в практику технологические карты на серии препаратов, в которых в строго регламентированной форме отражаются все этапы производства конкретной серии; проведены обучение и переподготовка персонала; реконструировано здание и помещения; закуплено современное оборудование. Инспекционная проверка состояния производства экспертами ВОЗ, Минздрава и Минпромнауки РФ подтвердили соответствие производства требованиям названного ОСТа. Вместе с тем, правила GMP не содержат строгих требований по организации производства, а определяют только общие принципы, на основе которых предприятие должно строить свою работу. При этом процессы, оборудование, задействованные в производстве, должны быть провалидированы, т.е. документированным образом подтверждено, что они соответствуют необходимым требованиям или приводят к необходимому результату. В компании «Верофарм» была создана и отвалидирована методика выбора и аудита поставщиков сырья. Она направлена на обеспечение производства только высококачественными субстанциями с целью повышения общего качества продукции. Таким образом, обеспечение качества ЛС проводится в основном по следующим направлениям: техническое перевооружение производства, совершенствование технологий изготовления лекарственных препаратов, повышение технического уровня внутризаводской службы контроля. Комплекс мер, предпринимаемый компанией «Верофарм», позволил ей существенным образом повысить уровень качества продукции, обеспечивая ЛПУ и население эффективными и безопасными для здоровья лекарствами. Служба контроля качества ЗАО «Верофарм» рассматривает все обращения от врачей и пациентов, содержащие замечания по качеству и уровню безопасности выпускаемых препаратов. Задача службы контроля качества — снять претензии до попадания информации в сводки Департамента и официальной выбраковки. В компании развивается служба медицинских представителей, на которых лежит обязанность продвижения препаратов «Верофарм» в аптеки, ЛПУ. Именно они осуществляют обратную связь с населением и специалистами. Обеспечивая потребителей информацией о препарате и производителе, они собирают сведения об обращении продукции, о ее качестве и уровне безопасности.

ПРАВОЗАЩИТНЫЕ ОРГАНИЗАЦИИ

Г.Н.Черкесов сопредседатель Центра защиты прав пациентов, профессор (Санкт — Петербург): Типичная форма поведения пациента при обнаружении побочного действия лекарства — прекращение употребления данного препарата с уведомлением (или без оного) своего лечащего или поликлинического врача. Врачи обычно назначают несколько взаимозаменяемых, или близких по действию друг к другу ЛС, и предлагают пациенту самому подобрать, что лучше подходит, исходя из непереносимости или слабой эффективности ЛС. В последние годы пациенты ведут себя несколько иначе, чем 10 лет назад, когда выбор ЛС был весьма ограничен. Увеличилось влияние рекламы ЛС, а также удельный вес самолечения при наиболее распространенных заболеваниях. В этом процессе есть важный момент: при резком увеличении номенклатуры ЛС сами врачи плохо ориентируются в рынке ЛС. Этому есть объективные причины. Врачей — лечебников в среднем плохо готовят в области фармакологии, а пополнять знания в порядке самообразования затруднительно, особенно в поликлиническом секторе. Врачи не очень хорошо ориентируются в дозировках. Отсюда значительный процент ошибок. Часто говорят так: «купите лекарство и прочтите этикетку, там все написано». Однако следует учитывать взаимодействие препаратов, влияющее на допустимые и оптимальные дозировки. Об этом имеют представление немногие врачи, — как правило, в стационарах. От такого взаимодействия, а также от того, что врачами недостаточно исследуются (по разным причинам, в т.ч. объективным) сопутствующие заболевания пациента, и возникают побочные эффекты, которые могут приписываться ненадлежащему качеству лекарств. Обращения с жалобами на негативное воздействие поступают, хотя и не в большом количестве, в Центр экспертизы качества медицинской и фармацевтической деятельности, учрежденный СПРФ. Центр экспертизы направляет таких пациентов либо в Северо — Западный центр по контролю качества и сертификации лекарств (СЗЦККСЛ) или к руководству лечебного учреждения для выяснения причин. За 2001 г. из примерно 200 обращений в СЗЦККЛС только в одном случае было зафиксировано ненадлежащее качество ЛС. В остальных случаях пациенты получили разъяснения по дальнейшему применению ЛС или рекомендации по обращению к врачу. Аргументация при обращении обычно бывает двух типов: «лекарство дорогое, а не действует», «мне от этого лекарства только хуже, а никто не может объяснить почему» — как правило, при наличии аллергической реакции. Поскольку судебная практика по искам в суд на качество ЛС или на действия врачей фактически на нуле, правовая база по защите прав пациентов в связи с ненадлежащим качеством ЛС оказывается практически не востребованной. Поэтому трудно судить о ее достаточности или недостаточности. Все конфликты по этому поводу разрешаются либо путем предоставления дополнительной информации пациенту, либо в досудебном порядке. Обращений врачей в организации СПРФ по поводу побочных действий лекарств не было. Эти вопросы обсуждаются и решаются внутри системы здравоохранения. От редакции: Мы считаем ошибочным мнение представителей СПРФ об исключительной вине врачей в возникновении побочных эффектов при применении ЛС. Врачи, как последнее и решающее звено в лечебном процессе несут самую большую ответственность за результаты лечения пациента, мера которой не сравнится с ответственностью ни производителя, обеспечившего свою неприкосновенность результатами исследований и регистрационными документами на ЛС, ни аптечного работника.

А.В.Саверский, президент Лиги защитников пациентов (Москва): Мы получаем и фиксируем обращения пациентов, употреблявших нефальсифицированный препарат и оказавший негативное воздействие. На юридическом языке такие обращения можно квалифицировать как обращения по поводу «назначения препарата без достаточного основания» или «применение препарата без учета противопоказаний». Однако таких обращений немного, как правило, они случаются по прошествии долгого времени и их трудно обосновать в медико — юридическом смысле. Вместе с тем проблема имеется, и в настоящее время крайне необходим институт независимых или частных экспертиз, который мог бы выполнять функцию дополнительного контроля безопасности лекарственных препаратов и уравновешивать существующий фармакологический контроль, функционирующий как гарант корпоративной ответственности.

НАСЕЛЕНИЕ

Молодая женщина, учительница:
К давно знакомым препаратам, например цитрамону, я, конечно, инструкцию читать не буду, но если применяю новое лекарство, то всегда внимательно читаю аннотацию. Кроме того, я аллергик — почти не переношу косметики, осторожно употребляю новые продукты питания и очень боюсь еще не опробованных лекарств. Уверена, что перечни побочных действий к препаратам далеко не полные, в них лишь самые тяжелые и очевидные осложнения от приема этих средств. Я отмечаю негативные явления при приеме практически любого лекарства. Все, что могу сделать в этом случае, — пойти и пожаловаться участковому врачу, но лечиться-то все равно надо. Так, недавно мне прописали курс антибиотиков, который негативно сказался на состоянии моего здоровья, — до сих пор не могу избавиться от дисбактериоза кишечника. Это означает, что безопасность лекарств зависит еще и от правильности выбора доз препарата, всего комплекса лечения, прописанного врачом.

Женщина средних лет
Начались холода, постоянные перепады температуры, сегодня мороз, завтра резкое потепление… В общем, недавно я снова заболела, обычная простуда. Врач поставил диагноз ОРВИ и выписал бисептол. Я знаю, что это хороший препарат. Его часто назначали моей дочери, когда она была еще маленькой. Начала его принимать — и у меня появилась сильная слабость. Не знаю, что делать — отказаться от него или потерпеть и поскорее выздороветь, ведь я работаю, и болеть мне никак нельзя. В аптеку за советом я не пойду: думаю, там вряд ли станут давать бесплатные консультации, к тому же фармацевты — это не врачи. Если бы у меня было время, сходила бы к своему терапевту, но в поликлинике каждый раз приходится столько времени терять в очередях! А сейчас, когда все болеют, я точно проведу там целый день. Думаю, с лекарством буду решать сама. В крайнем случае, можно позвонить по «03», дежурный врач подскажет, что делать.

Девушка 20 лет
С наступлением зимы я стала чувствовать себя вялой, утомленной, кожа начала шелушиться. Все вокруг говорят, что такое бывает от нехватки витаминов. Посмотрев рекламу и послушав знакомых, я решила, что надо попить поливитамины, ведь я не знаю, каких именно веществ не хватает в организме. Купила дорогие американские витамины, стала принимать, но через несколько дней на лице появились прыщики. Хорошо, что мне вовремя пришло в голову: «неприятности» на лице — от витаминов. Как только бросила их принимать, сразу все прошло. Я не помню, чтобы в аптеке меня предупредили, что такое может случиться или чтобы об этом было написано где-нибудь на упаковке. Наверно это и не самый страшный побочный эффект, но хорошо выглядеть хочется всегда.

Женщина средних лет
Было бы неплохо, если бы аптеки стали собирать сведения о побочных действиях лекарств. Все-таки сотрудники аптек имеют непосредственное отношение к лекарствам и могли бы этим заниматься. Сегодня человеку просто удобнее пойти в аптеку, чем в поликлинику. С другой стороны, было бы неплохо усилить контроль над аптеками.

Женщина — пенсионерка:
Я понятия не имею, куда обращаться в случае обнаружения побочных эффектов у лекарств. Наверное, прежде всего, к врачу. Еще лучше — не принимать это средство, а попросить врача выписать что-нибудь аналогичное — выбор-то огромный, все прилавки аптек завалены препаратами. Конечно, особенно большой риск возникает при приеме новых лекарств, которые еще не так давно используются в практике, и отзывы о них еще не собраны. Думаю, что мы все немного объекты эксперимента, на которых эти препараты испытываются.

От редакции: Итак, подводя итог, мы можем констатировать факт, что контроль над безопасностью зарегистрированных лекарств — важнейшая государственная задача, обеспечивающая здоровье и доверие человека к действующей власти, из-за недостаточного финансирования и внимания со стороны государства — зависит в настоящее время от инициативы замечательных подвижников. Их работа по сбору информации о побочных действиях лекарств заслуживает всесторонней государственной поддержки для обеспечения полноценной системы, работающей с населением и врачами. По нашему мнению, необходимо: развертывание большой просветительской работы с населением с привлечением средств массовой информации и телевидения; выделение многоканальных телефонных номеров для службы безопасности, о которых знали бы в каждой семье, как о телефонах службы спасения; внесение в инструкции по применению препаратов обязательной информации с указанием таких телефонов. Чтобы каждый наш соотечественник при обнаружении нежелательного побочного действия после применения лекарства знал, куда ему обратиться со своей болью и проблемой. Так государство сможет вернуть еще одну частичку доверия своих терпеливых граждан.

Телефоны для рекламаций:
— на лекарственные средства:
(095)434-52-44, 433-56-00 кафедра общей и клинической фармакологии РУДН; — на биопрепараты:
(095)241-39-22 Государственный научно — исследовательский институт стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов.

Редакция благодарит всех специалистов, принявших непосредственное и заинтересованное участие в подготовке настоящей публикации.

Е.ЛАКТИОНОВА
Л.КЛЕВЦОВА
Е.ПАШКОВА
И.НИКОЛАЕВА
Подписано в печать
28.01.2003