«Берингер Ингельхайм» начинает клинические испытания первого ингибитора pan-KRAS, BI 1701963

• Компания представила результаты доклинических исследований ингибитора pan-KRAS, BI 1701963. BI 1701963 изучается в качестве монотерапии, а также в комбинации с ингибиторами MEK в ходе продолжающегося клинического исследования фазы I у пациентов с онкологическими заболеваниями
• Около 15% всех солидных опухолей имеют онкогенные мутации гена KRAS, на которые может воздействовать новая молекула.
• Двойная блокада пути KRAS, сочетающая ингибирование pan-KRAS и MEK, может еще больше повысить эффективность лечения

Ингельхайм, Германия, 10 января 2020 г. – компания «Берингер Ингельхайм» представила многообещающие данные доклинических исследований в рамках программы pan-KRAS, включающей новый пероральный ингибитор BI 1701963, на Международной конференции AACR-NCI-EORTC по терапии рака в Бостоне, США. На основании этих результатов было запущено клиническое исследование фазы I новой молекулы. BI 1701963 будет исследован как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом у пациентов с различными типами распространенных солидных опухолей с мутациями гена KRAS.

Мутации гена KRAS обнаруживаются у каждого седьмого пациента с различными видами метастатического рака и являются наиболее частыми мутациями. KRAS мутации определяются в более 90% случаев рака поджелудочной железы, более 40% случаев колоректального рака и 15-41% случаев аденокарциномы легкого. На протяжении почти 40 лет попытки разработать ингибиторы KRAS заканчивались неудачей. Только недавно в клинической практике появились перспективные соединения, нацеленные на специфическую мутацию гена KRAS G12C. Однако помимо G12C существует множество мутаций гена KRAS, провоцирующих рост опухоли. Например, мутации KRAS-G12D и KRAS-G12V, которые составляют половину всех случаев злокачественных опухолей, вызванных мутациями гена KRAS, и не поддаются текущей медикаментозной терапии.

«Мы разработали ингибитор pan—KRAS для воздействия на широкий спектр онкогенных мутаций гена KRAS, включая все основные онкопротеины G12 и G13. Эффективное воздействие на наиболее распространенные мутантные аллели гена KRAS, не имеющие вариантов таргетной терапии до сих пор, поможет нам разработать новые схемы терапии для пациентов с раком желудочно-кишечного тракта и легкого, которым в настоящее время доступны весьма ограниченные варианты лечения», – сообщил Норберт Краут (Norbert Kraut), Ph.D., руководитель онкологического направления компании «Берингер Ингельхайм».

«Помимо молекулы BI 1701963 у нас имеется комплексная программа разработки и исследований соединений, которые могут направленно воздействовать на KRAS. Мы стремимся разработать методы лечения для всех больных раком, ассоциированным с мутациями гена KRAS», – заявил Клайв Р. Вуд (Clive R. Wood), Ph.D., старший вице-президент и руководитель исследовательского направления по поиску новых молекул компании «Берингер Ингельхайм». «Эта программа является частью нашей стратегии борьбы с раком при помощи оптимальной комбинации онкологических и иммуноонкологических препаратов», – добавил Клайв Р. Вуд.

BI 1701963 ингибирует KRAS, связываясь с SOS1, который играет существенную роль в активации KRAS через обмен RAS-связанного GPD на GTP. Селективное ингибирование обеспечивает блокаду KRAS независимо от типа мутации. Доклинические данные показали, что ингибитор pan-KRAS блокирует рост опухоли с различными мутациям гена KRAS G12 и G13, которые являются наиболее частой причиной нарушения синтеза молекулы белка. Кроме того, соединение селективно воздействует на линии раковых клеток с мутациями гена KRAS.

В доклинических исследованиях комбинация BI 1701963 с ингибитором MEK продемонстрировала выраженное влияние на сигнальный путь, активирующийся KRAS, и привела к увеличению противоопухолевой активности и контролю KRAS-ассоциированных опухолей из-за двойной блокады сигнального пути и комплементарного механизма действия. Запланировано дополнительное изучение BI 1701963 в комбинации с ингибитором MEK LNP3794. Лицензия на данное соединение была приобретена у компании Lupin.