Исследование проясняет риск генетического аутизма у пациентов с PTEN

Исследователи клиники Кливленда впервые нашли объяснение того, почему пациенты с одинаковыми мутациями PTEN часто имеют совершенно разные клинические проявления.

В новом исследовании, опубликованном в JAMA Network OpenКоманда исследователей во главе с Чарисом Энгом, доктором медицинских наук, из Института геномной медицины Исследовательского института им. Кливленда, открыла, что вариации числа копий (CNV) могут действовать как модификаторы генома, которые влияют на риск расстройства аутистического спектра (ASD). ) и / или задержка развития (DD) по сравнению с риск рака у лиц с PTEN мутации,

Мутации зародышевой линии гена-супрессора опухоли PTEN связаны с группой генетических нарушений, которые увеличивают риск некоторых видов рака, когнитивного и поведенческого дефицита, доброкачественных новообразований и опухолей (то есть гамартомы) и макроцефалии. Эти расстройства известны под общим названием синдром опухоли гамартомы PTEN (PHTS), но они проявляются как широкий, трудно предсказуемый диапазон клинических результатов и, как было установлено, необъяснимым образом приводят к различным подгруппам пациентов с рак или ASD / DD. Фактически, PTEN является одним из наиболее распространенных генов, связанных с РАС.

Предыдущие исследования показали связь между CNVs или большими структурными генетическими изменениями, включающими делецию и / или дупликацию сегментов ДНК, и расстройствами нервного развития и спорадическим раком. Следовательно, специфические CNVs могут быть связаны с ASD / DD или заболеваемостью раком у лиц с мутациями PTEN.

Чтобы исследовать эти ассоциации, команда д-ра Энга количественно определила общее количество CNV у пациентов из трех групп фенотипов PHTS (то есть PHTS-ASD / DD, PHTS-no ASD / DD и PHTS-рак) с аналогичными мутациями PTEN. Они продемонстрировали общее увеличение нагрузки CNV на человека у пациентов с ASD / DD по сравнению с пациентами без ASD / DD или с раком. Тем не менее, они не обнаружили различий в нагрузке CNV между пациентами без ASD / DD и пациентами с раком.

Они также определили, что 10% пациентов с PHTS-ASD / DD несли CNV, связанные с нарушениями развития нервной системы — по сравнению с только 2,6% пациентов с PHTS-no ASD / DD и 1,7% пациентов с PHTS-раком — в то время как нет CNV, вовлеченных в известный рак. ассоциированные гены были идентифицированы у пациентов с раком PHTS.

Эти результаты показывают, что CNVs действуют как геномные модификаторы риска ASD / DD у людей с PHTS, что означает, что они не только дают представление о ASD / DD против раковых фенотипов, связанных с мутациями PTEN, но также могут помочь в прогнозировании клинических исходов для информирования PHTS. медицинское управление. Кроме того, исследование демонстрирует, что анализ бремени CNV может также применяться к другим клинически гетерогенным расстройствам, для которых не известны специфические предикторы.

Доктор Энг первым связал PTEN с синдромом Коудена, который является расстройством PHTS, а затем с РАС. Она является первым председателем Института геномной медицины Исследовательского института им. Лернера в Кливленде и директором Центра индивидуальной генетической медицины, в состав которого входит многопрофильная клиника PTEN для детей и взрослых с подтвержденным или возможным диагнозом в спектре PHTS.