Взгляд на Императора недугов. Часть первая

Praefatio

В современном мире рак является одной из основных причин смерти. По данным ВОЗ в 2012 году от рака умерло 8.2 миллиона людей во всём мире, а количество новых зарегистрированных случаев в этом же году составило примерно 14 миллионов. По количеству смертей рак уступает лишь заболеваниям сердца. Именно поэтому, мне кажется, будет достаточно интересно и полезно попытаться разобраться с данным заболеванием, что мы вместе и попытаемся сделать.

Классификация опухолей

Имеются несколько особенностей, которые свойственны всем (или большинству) опухолевых клеток: атипизм (тканевой, клеточный), органоидность строения (т.е. в клетках можно различить органеллы), прогрессия, относительная автономность и неограниченный рост.

Атипизмов выделяют целых 8 штук, поэтому по ним мы пройдемся довольно коротко:
• Атипизм размножения — опухолевые клетки могут делиться вне зависимости от наличия или отсутствия внешней регуляции.
Здесь стоит сказать, что в чашке Петри клетки не будут делиться до бесконечности, так как при достижении определенной плотности на единицу площади, сигналы, поступающие от других клеток будут подавлять деление. Таким образом нормальные клетки регулируют свое деление. У раковых клеток такой способ контроля ослаблен или вообще отсутствует.

• Атипизм дифференцировки
Раковые клетки, особенно на поздних стадиях своего развития, очень сильно напоминают бластные, то есть практически зародышевые, клетки без выраженной дифференцировки. Также им может быть свойственен локомоторный фенотип — у них образуются эдакие щупальца, с помощью которых они могут передвигаться.

• Метаболический атипизм
Данный атипизм является, скорее всего, самым известным, так как многие слышали, что раковая опухоль переходит на питание глюкозой и не нуждается в кислороде (отрицательный эффект Пастера). Отчасти это происходит потому, что в раковых клетках происходит редукция числа митохондрий, из-за чего становится невозможным процесс окислительного фосфорилирования.

• Физико-химический атипизм
Из-за различных анормальных процессов в клетке, будь то разрушение ДНК или слишком активный гликолиз, может изменяться pH (отражая изменение кислотности в клетке), а также температура (в основном в сторону повышения).

• Антигенный атипизм
На поверхности клетки всегда расположено большое число различных белков, которые и называют антигенами. При перерождении клетка может терять специфические для нее антигены и синтезировать новые, ей совсем не свойственные.
Самым известным и, пожалуй, смешным является положительный результат теста на беременность у мужчин. Такое может происходить как раз из-за увеличения уровня хорионического гонадотропина (гормона, в норме продуцируемого плацентой во время беременности) у небеременных мужчин (и женщин, конечно, тоже) в крови (а значит, и в моче) при развитии определенных опухолей.

• Генетическая нестабильность
Чем дальше идет перерожденная клетка в своем развитии, тем больше накапливается ошибок в ее ДНК, что увеличивает частоту мутаций. Получается практически замкнутый круг.

Деление на классы

В настоящее время опухоли делят на 4 основных класса:
• Доброкачественные новообразования (benign neoplasms)
• Рак in situ (in situ neoplasms)
• Злокачественные опухоли (malignant neoplasms)
• Новообразования с нетипичным характером поведения (neoplasms of uncertain or unknown behavior)

Важно понимать, что практическая любая доброкачественная опухоль с течением времени превращается в злокачественную (широко используются термины «опухоль высокой злокачественности», «опухоль средней злокачественности» и т.д.).

Если делить опухоли только на злокачественные и доброкачественные, то можно выделить несколько пунктов, по которым пойдет сравнение:

Примечание: анаплазия (буквально «обратное развитие») — процесс, в результате которого клетка начинает походить на зародышевую.

Не по каждому пункту можно сравнивать все опухоли, но такое разделение помогает все же в некоторых случаях определить, какой именно тип опухоли перед исследователем или врачом.

Причины возникновения опухолей.

Основной причиной возникновения опухолей (по некоторым данным до 85-90%) являются факторы окружающей среды — канцерогены, которые могут иметь химическую, физическую или биологическую природу. В связи с этим стоит подробнее рассмотреть каждый из классов канцерогенов.

Физические канцерогены

Основными физическими канцерогенами являются ультрафиолетовое и ионизирующее излучение (самыми сильными являются коротковолоновые γ- и рентгеновское излучения). Каким же образом они действуют? Рентгеновское излучение, например, разрывает сахарофосфатные связи, что приводит к нарушению основы структуры ДНК. Часто из-за такого воздействия происходят транслокации (перенос участков одной хромосомы на другие) или просто разрывы ДНК. Конечно же, такие серьезные нарушения приводят к неправильной работе клетки, так как обычно не происходит восстановление структуры ДНК с помощью специальных ферментов. Единственным спасительным путем может быть, как ни странно, запрограммированная смерть клетки – апоптоз.

Химические канцерогены

Химические канцерогены принято делить на прямые и непрямые или генотоксичные и негенотоксичные.

Прямые и непрямые

Различие между ними заключается в том, что прямые (среди них эпоксиды, нафтиламины, лаконы) могут непосредественно образовывать связи с ДНК или другими структурами клетки, изменяя ее нормальную жизнедеятельность, а непрямым (нитрозосоединения, афлатоксины) необходима предварительная «активация» — комплекс изменений, который вещество проходит при своем метаболизме в организме.
Афлатоксин, например, в печени подвергается воздействую Cyt-P450-оксидазы, превращаясь в эпоксидную форму, которая может взаимодействовать с гуаниновыми остатками в цепочке ДНК, что приводит к развитию рака, в основном печени.

Генотоксичные и негенотоксичные

Генотоксичные канцерогены взаимодействуют с клеткой чаще всего через метаболиты, которые ковалентно связываются с клеточными белками и ДНК и образуют аддукты – продукты прямого соединения молекул. Описаны аддукты ДНК с многими ароматическими аминами, N-нитрозосоединенями. Одной из важнейших характеристик является концентрация аддуктов в различных тканях, которая может изменяться со временем.
К негенотоксическим канцерогенам относятся вещества, неспособные образовывать ковалентные связи с ДНК. Такими веществами являются пестициды, гормоны. Канцерогенность данных веществ связана с созданием условий для роста ранее трансформированных клеток.

Немного отойдем от «классики» и поговорим о теории инициаторов и промоторов.
В рамках этой теории можно легко объяснить, почему под воздействием некоторых веществ вдруг образуется опухоль, хотя они не являются канцерогенами. Все дело в том, что они являются промоторами опухолевого роста, то есть заставляют такие клетки быстрее делиться. А опухолевой клетку делают инициаторы — уже упоминавшиеся выше вещества, способные изменять ее нормальную жизнедеятельность.
Промоторы делятся на эндогенные, к которым относятся ростовые факторы, гормоны (для гормон-зависимых опухолей), и экзогенные, например, пероральные контрацептивы.

Завершая этот раздел, стоит, вероятно, рассказать про тест на мутагенность, который носит имя исследователя Брюса Эймса (англ. Ames test). Для проведения эксперимента берут определенные штаммы бактерии Salmonella typhimurium, которые несут мутации в генах, ответственных за синтез гистидина, — поэтому им требуется внесение этой аминоксилоты извне. При добавлении раствора веществ может происходить мутация в поврежденных генах, что позволяет выживать бактериям с такими мутациями уже после того, как гистидин в среде закончится, выжить смогут только те колонии бактерий, которые сами могут синтезировать гистидин.
Потенциальную канцерогенность определяют по количеству таких колоний (чем больше их число, тем выше канцерогенность). Для имитации других условий или проверки веществ, которые проходят стадии метаболизма (т.е. являются потенциальными непрямыми канцерогенами), среду можно легко модифицировать, добавляя, например, вытяжку из печени крыс, в присутствии которой вещества будут метаболизированы.

Биологические канцерогены

Основными биологическими канцерогенами являются вирусы, но свою лепту вносят и бактерии. Но так как первые изучены лучше. Мы пока остановимся только на них.
• Ретровирусы — РНК-содержащие вирусы

Пикрелейтед

Среди них доподлинно известен лишь один канцерогенный вирус, вызывающий онкологию у людей — а именно HTLV-1 (Human T-lymphotropic virus-1), вызывающий Т-клеточный лейкоз взрослого. Вероятной причиной данной онкологии считают повышенную стимуляцию (предположительно через усиленную продукцию интерлейкина 2), вследствие чего получаются ошибки при делении клеток, а значит, образуется опухоль.

• ДНК-содержащие вирусы
Они, как правило, не являются мутагенами, тоднако их канцерогенное действие связано с белками, похожими на белки клетки-хозяина. В основном эти белки напоминают факторы роста или другие сигнальные молекулы, которые заставляют клетку активнее делиться, что приводит в развитию опухолей.

Самым интересным, мне кажется, является случай с вирусом Эпштейна-Барр (который все-таки является мутагеном). При попадании его в организм увеличивается вероятность транслокации 8-14 (то есть переноса части восьмой хромосомы на четырнадцатую). Так получается, что в основном переносится ген myc— ген фактора транскрипции. А попадает этот ген под промотор (часть цепочки ДНК, которая стимулирует транскрипцию генов) тяжелых цепей иммуноглобулинов, вставая после гена δ-цепи. В таком случае получается, что происходит постоянная транскрипция с встроившегося гена, в результате чего его количество в клетке сильно возрастает, что приводит к повышению пролиферации (деления), одновременно с накопление мутаций. В конце концов все приводит к развитию опухоли – B-клеточной (то есть связанной с B-лимфоцитами) лимфоме Бёркитта.