Восемь главных вопросов в изучении рака

Ведущие исследователи выступили с программными аналитическими статьями по главным вопросам онкологии. Восемь статей, каждая из которых посвящена одной из важнейших проблем этой области, опубликованы в первом номере нового журнала Trends in Cancer издательства Cell Press.

1.     Как знание о мутациях, вызывающих рак, повлияет на стратегию лечения?

Ученые потратили десятки лет на изучение отдельных генетических мутаций, вызывающих неконтролируемое деление клеток. Пациенты с онкозаболеваниями теперь могут сдать образцы опухолей на секвенирование, которое определит генетические причины болезни (а для многих из них действительно есть соотвествующее прицельное лечение). Однако мы все еще далеки от использования данных генома в полную силу.

В США это направление в ближайшие годы будет поддержано государственной Инициативой по прецизионной медицине (Precision Medicine initiative), объявленной президентом Бараком Обамой в послании к Конгрессу.

2.     Можем ли мы свести разные виды рака к набору общих черт?

В 2000 году в журнале Cell вышла знаменитая статья «Критерии рака» (Hallmarks of Cancer), написанная Робертом Вейнбергом (Robert Weinberg) и Дугласом Ганаганом (Douglas Hanahan). Их шорт-лист общих принципов определения рака включает избегание гибели клеток, способность к самоcтоятельномуросту,  нечувствительность к сигналам подавления роста, проникновение в ткани и метастазирование, неограниченный потенциал клеточного деления, разрастание кровеносных сосудов. Работа остается самой читаемой и цитируемой статьей Cell. Со времени публикации новые исследования открыли еще два критерия: аномальный клеточный метаболизм и обход иммунной системы. Однако в нынешней статье Вейнберг говорит, что понимание рака как единой болезни – иллюзия. Хотя общие принципы его развития общие для многих типов опухолей, особенности их поведения делают каждую опухоль уникальной.

3.     Почему нас должна волновать микросреда опухоли?

Раковые клетки не существуют в изоляции. Они работают содружественно, используют сосуды и внеклеточное пространство. Развившийся рак похож на нежеланный орган, забирающий ресурсы у остального организма. Понимание того, что окружающая среда является частью опухоли и определяет ее выживание, заставило исследователей переосмыслить процесс развития онкозаболеваний. «За последние три десятилетия мы вместе с Дэвидом Долбергом показали, что даже мощных онкогенов недостаточно для формирования опухоли, это происходит лишь при определенных обстоятельствах. Нужно сотрудничество иммунной системы и ряд других шагов и событий, чтобы клетка стала по-настоящему злокачественной. Строение тканей – ключ к пониманию того, почему рак является орган-специфической болезнью», – пишет Мина Биссел (Mina Bissell), пионер в это области. Она настаивает, что для успеха прецизионной медицины необходимо исследование сред, которые поддерживают развитие рака в разных органах.

4.     Играет ли эпигенетика роль в онкологии?

Рак часто определяется генетическими мутациями, но мутации – не единственный путь изменения ДНК. Наши знания о раке меняются набирающей силу областью – эпигенетикой, исследующей физические изменения в ДНК, не затрагивающие генеический код, но меняющие само кодируемое сообщение. «Некоторые детские опухоли демонстрируют метилирование ДНК в отсутствие определимых мутаций. Эти открытия поддерживают идею о том, что эпигенетическая регуляция напрямую участвует в карциногенезе», – говорит Питер Джонс (Peter Jones) из Института Ван Анделов (Van Andel Research Institute). Будущее терапии рака, возможно, включает эпигенетическую терапию, которая сейчас апробируется на некоторых лимфомах. Уже достигнутые успехи касаются в основном раков крови, но есть надежда, что в комбинации с иммунотерапией это направление сработает и для других пациентов.

5.     Станет ли иммунотерапия поворотным моментом в борьбе с раком?

Иммунотерапия рака была скромным направлением, пока не стало выясняться, что она способна помочь пациентам, которых невозможно было вылечить традиционными методами. Раковые клетки умеют скрываться от иммунной системы, а иммунотерапия будит Т-клетки и отправляет их на борьбу с раком. Пока что лучше всего эта стратегия работает с раками крови и меланомой. «Некоторые пациенты, чья ожидаемая продолжительность жизни к началу лечения измерялась месяцами, сегодня по-прежнему живы и активны. Эти препараты сейчас работают в терапии первой линии, заменяя или дополняя традиционную химиотерапию и ингибиторы киназ», – пишет Сюзанна Топалян (Suzanne Topalian), одна из главных разработчиков этого направления. У иммунотерапии все еще остается множество нерешенных проблем: например, как отбирать пациентов, для которых этот подход будет эффективным, и как определить верную последовательность введения лекарств в комбинациях.

6.     Оправдает ли надежды p53?

Ген, кодирующий белок p53 – один из наиболее часто мутирующих при раке. Его нормальная деятельность состоит в предотвращении рака, а несколько различных мутаций приводят к росту и агрессивному распространению опухоли. Эта проблема мучает исследователей, поскольку p53предсталяет собой возможную мишень терапии, которая сработает для многих видов рака. К сожалению, белок оказался сложнее, чем ожидалось.  «Десять лет назад функции p53 выглядели кристально ясно: он запускает ингибирование клеточного цикла и апоптоз в зарождающихся раковых клетках, предотвращая таким образом развитие рака», – говорит Карен Вусден (Karen Vousden), глава онкоисследований в британском Битсон институте (Beatson Institute). «Однако за последние 10 лет мы пришли к признанию множественности и различиям функций p53 – от участия в перепрограммировании стволовых клеток до контроля метаболизма и иммунного ответа», – объясняет она. Существующие лекарства «включают» р53 и работают хорошо, однако связаны с токсичными побочными эффектами и приводят к формированию лекарственной устойчивости. В будущем такие лекарства должны будут бороться с причинами потери функций р53.

7.     Можно ли использовать различия в клеточном метаболизме рака?

Раковые клетки используют энергию не так, как нормальные, поскольку для бесконечного роста опухоли нужны другие виды «топлива». В последние годы интерес к этой особенности рака вырос. Исследуются вопросы того, как терапия может нарушить потребление энергии раковыми клетками. Одна из главных трудностей состоит в том, что нормальные клетки зависят от тех же метаболических путей. Что означает, что у лечения, опирающегося на клеточный метаболизм, будут побочные эффекты, похожие на химиотерапевтические. Однако накопление знаний об анаболическом метаболизме дает поводы для оптимизма, пишет Крейг Томпсон (Craig Thompson), директор Мемориального онкологического центра Слоуна-Кеттеринга.

8.   Годятся ли мышиные модели для изучения рака у людей?

Мы уже близки к использованию 3D-органных культур, полученных из клеток пациентов, в качестве моделей рака в лаборатории. Это совершенно меняет картину доклинических исследований, позволяя тестировать потенциальные лекарства на человеческих тканях. Но эксперименты на мышах привели к множеству прорывных открытий, а с учетом генной инженерии никакая экспериментальная система не может тягаться в возможностях «настройки» с лабораторной мышью: исследователи научились создавать «очеловеченных мышей», внедряя им человеческие онкогены. При этом следует помнить, что мыши – «не маленькие люди», пишет голландский ученый Антон Бернс-старший (Anton Berns, Sr.).

Ведущие исследователи выступили с программными аналитическими статьями по главным вопросам онкологии. Восемь статей, каждая из которых посвящена одной из важнейших проблем этой области, опубликованы в первом номере нового журнала Trends in Cancer издательства Cell Press.

1.     Как знание о мутациях, вызывающих рак, повлияет на стратегию лечения?

Ученые потратили десятки лет на изучение отдельных генетических мутаций, вызывающих неконтролируемое деление клеток. Пациенты с онкозаболеваниями теперь могут сдать образцы опухолей на секвенирование, которое определит генетические причины болезни (а для многих из них действительно есть соотвествующее прицельное лечение). Однако мы все еще далеки от использования данных генома в полную силу.

В США это направление в ближайшие годы будет поддержано государственной Инициативой по прецизионной медицине (Precision Medicine initiative), объявленной президентом Бараком Обамой в послании к Конгрессу.

2.     Можем ли мы свести разные виды рака к набору общих черт?

В 2000 году в журнале Cell вышла знаменитая статья «Критерии рака» (Hallmarks of Cancer), написанная Робертом Вейнбергом (Robert Weinberg) и Дугласом Ганаганом (Douglas Hanahan). Их шорт-лист общих принципов определения рака включает избегание гибели клеток, способность к самоcтоятельномуросту,  нечувствительность к сигналам подавления роста, проникновение в ткани и метастазирование, неограниченный потенциал клеточного деления, разрастание кровеносных сосудов. Работа остается самой читаемой и цитируемой статьей Cell. Со времени публикации новые исследования открыли еще два критерия: аномальный клеточный метаболизм и обход иммунной системы. Однако в нынешней статье Вейнберг говорит, что понимание рака как единой болезни – иллюзия. Хотя общие принципы его развития общие для многих типов опухолей, особенности их поведения делают каждую опухоль уникальной.

3.     Почему нас должна волновать микросреда опухоли?

Раковые клетки не существуют в изоляции. Они работают содружественно, используют сосуды и внеклеточное пространство. Развившийся рак похож на нежеланный орган, забирающий ресурсы у остального организма. Понимание того, что окружающая среда является частью опухоли и определяет ее выживание, заставило исследователей переосмыслить процесс развития онкозаболеваний. «За последние три десятилетия мы вместе с Дэвидом Долбергом показали, что даже мощных онкогенов недостаточно для формирования опухоли, это происходит лишь при определенных обстоятельствах. Нужно сотрудничество иммунной системы и ряд других шагов и событий, чтобы клетка стала по-настоящему злокачественной. Строение тканей – ключ к пониманию того, почему рак является орган-специфической болезнью», – пишет Мина Биссел (Mina Bissell), пионер в это области. Она настаивает, что для успеха прецизионной медицины необходимо исследование сред, которые поддерживают развитие рака в разных органах.

4.     Играет ли эпигенетика роль в онкологии?

Рак часто определяется генетическими мутациями, но мутации – не единственный путь изменения ДНК. Наши знания о раке меняются набирающей силу областью – эпигенетикой, исследующей физические изменения в ДНК, не затрагивающие генеический код, но меняющие само кодируемое сообщение. «Некоторые детские опухоли демонстрируют метилирование ДНК в отсутствие определимых мутаций. Эти открытия поддерживают идею о том, что эпигенетическая регуляция напрямую участвует в карциногенезе», – говорит Питер Джонс (Peter Jones) из Института Ван Анделов (Van Andel Research Institute). Будущее терапии рака, возможно, включает эпигенетическую терапию, которая сейчас апробируется на некоторых лимфомах. Уже достигнутые успехи касаются в основном раков крови, но есть надежда, что в комбинации с иммунотерапией это направление сработает и для других пациентов.

5.     Станет ли иммунотерапия поворотным моментом в борьбе с раком?

Иммунотерапия рака была скромным направлением, пока не стало выясняться, что она способна помочь пациентам, которых невозможно было вылечить традиционными методами. Раковые клетки умеют скрываться от иммунной системы, а иммунотерапия будит Т-клетки и отправляет их на борьбу с раком. Пока что лучше всего эта стратегия работает с раками крови и меланомой. «Некоторые пациенты, чья ожидаемая продолжительность жизни к началу лечения измерялась месяцами, сегодня по-прежнему живы и активны. Эти препараты сейчас работают в терапии первой линии, заменяя или дополняя традиционную химиотерапию и ингибиторы киназ», – пишет Сюзанна Топалян (Suzanne Topalian), одна из главных разработчиков этого направления. У иммунотерапии все еще остается множество нерешенных проблем: например, как отбирать пациентов, для которых этот подход будет эффективным, и как определить верную последовательность введения лекарств в комбинациях.

6.     Оправдает ли надежды p53?

Ген, кодирующий белок p53 – один из наиболее часто мутирующих при раке. Его нормальная деятельность состоит в предотвращении рака, а несколько различных мутаций приводят к росту и агрессивному распространению опухоли. Эта проблема мучает исследователей, поскольку p53предсталяет собой возможную мишень терапии, которая сработает для многих видов рака. К сожалению, белок оказался сложнее, чем ожидалось.  «Десять лет назад функции p53 выглядели кристально ясно: он запускает ингибирование клеточного цикла и апоптоз в зарождающихся раковых клетках, предотвращая таким образом развитие рака», – говорит Карен Вусден (Karen Vousden), глава онкоисследований в британском Битсон институте (Beatson Institute). «Однако за последние 10 лет мы пришли к признанию множественности и различиям функций p53 – от участия в перепрограммировании стволовых клеток до контроля метаболизма и иммунного ответа», – объясняет она. Существующие лекарства «включают» р53 и работают хорошо, однако связаны с токсичными побочными эффектами и приводят к формированию лекарственной устойчивости. В будущем такие лекарства должны будут бороться с причинами потери функций р53.

7.     Можно ли использовать различия в клеточном метаболизме рака?

Раковые клетки используют энергию не так, как нормальные, поскольку для бесконечного роста опухоли нужны другие виды «топлива». В последние годы интерес к этой особенности рака вырос. Исследуются вопросы того, как терапия может нарушить потребление энергии раковыми клетками. Одна из главных трудностей состоит в том, что нормальные клетки зависят от тех же метаболических путей. Что означает, что у лечения, опирающегося на клеточный метаболизм, будут побочные эффекты, похожие на химиотерапевтические. Однако накопление знаний об анаболическом метаболизме дает поводы для оптимизма, пишет Крейг Томпсон (Craig Thompson), директор Мемориального онкологического центра Слоуна-Кеттеринга.

8.   Годятся ли мышиные модели для изучения рака у людей?

Мы уже близки к использованию 3D-органных культур, полученных из клеток пациентов, в качестве моделей рака в лаборатории. Это совершенно меняет картину доклинических исследований, позволяя тестировать потенциальные лекарства на человеческих тканях. Но эксперименты на мышах привели к множеству прорывных открытий, а с учетом генной инженерии никакая экспериментальная система не может тягаться в возможностях «настройки» с лабораторной мышью: исследователи научились создавать «очеловеченных мышей», внедряя им человеческие онкогены. При этом следует помнить, что мыши – «не маленькие люди», пишет голландский ученый Антон Бернс-старший (Anton Berns, Sr.).