Вакцина из «ковшика»

Обнаружена новая уязвимость в механизме репликации

Некоторые типы вирусов, в том числе и те, что вызывают обычную простуду, а также гепатит, энцефалит, грипп и атипичную пневмонию, используют уникальный механизм саморепликации (размножения) своего генетического материала с помощью фермента полимеразы, точнее его структурного участка, роль которого в этом процессе была до сих пор неясной. Открытие, сделанное группой вирусологов из Университета Пенна,

позволит не только существенно повысить эффективность существующих противовирусных вакцин, но также лечить и предупреждать вирусные заболевания, до сих пор вообще не поддававшиеся вакцинации.

Статья с его описанием принята к публикации в сентябрьском номере журнала Structure.

Все живые организмы для чтения и копирования своих генов используют определенные ферменты – полимеразы, запускающие химические реакции, которые сопровождают этот важный процесс, протекающий внутри клетки. Генетический материал вирусов, вызывающих атипичную пневмонию, грипп, а также полиомиелит, содержится в молекулах вирусных РНК, состоящих из одной цепочки нуклеотидов, позволяющих кодировать наследственную информацию, в то время как другие вирусы, например вирус герпеса, используют для этого ДНК (собственно вирусы, до того как они попадают в клетку, представляют собой упакованные в белковые контейнеры цепочки РНК или ДНК).

Независимо от того, в ДНК или РНК содержится генетический код вируса, его репликация осуществляется в зараженных клетках посредством захвата вирусом механизма копирования хозяйских генов.

Молекулы полимераз многих организмов, включая вирусы, кодируемые ДНК, содержат специфический функциональный участок, конфигурация атомов которого напоминает по форме завиток, или пригоршню – согнутую ковшиком кисть правой руки. «Это своеобразная зона сборки, в которой распознаются и копируются формирующие РНК и ДНК нуклеотиды. Однако в полимеразах РНК-вирусов такого участка нет: вместо «пригоршни» они содержат структурную зону, получившую название «мотив D», функция которой оставалась до сих пор неясной», – поясняет один из авторов статьи Ричард Боэр.

Боэр и его коллеги решили разгадать функцию мотива D, исследовав строение полиовируса, сходного со многими РНК-вирусами, инфицирующими людей. Используя метод магниторезонансной спектроскопии, позволяющий определить структуру и конфигурацию органических молекул, они установили, что мотив D является функциональным эквивалентом завитка ДНК-вирусных полимераз.

«До этого считалось, что мотив D либо вообще не несет никакой функции, либо его функция не связана напрямую с репликацией РНК.

Тем не менее мы обнаружили, что этот структурный элемент отвечает не только за правильное распознавание нуклеотидов, но также за механизм контроля, отслеживающий, чтобы цепочка РНК была скопирована с минимально возможным числом ошибок»,

– объясняет Боэр.

Вирусологи установили, что ту же самую функцию мотив D играет и в процессе репликации других РНК-вирусов, в том числе тех, которые вызывают простуду, а также (с некоторыми вариациями) и ретровирусов, в том числе ВИЧ, репликация которых происходит с участием фермента обратной транскриптазы. Впрочем, функция мотива D в случае ретровирусов требует дополнительных исследований.

Группа Боэра надеется, что исследование мотива D задаст принципиально новое направление в разработке новых антивирусных вакцин.

«Теперь, когда функция мотива D определена, можно использовать эту информацию для поиска новых уязвимостей в механизме репликации вирусов, создавая более эффективные и безопасные вакцины», – резюмируют авторы статьи. Противовирусные вакцины представляют собой относительно безопасную, ослабленную в лабораторных условиях версию вируса, позволяющую иммунной системе подобрать правильный механизм защиты до того, как клетки будут атакованы «диким» вирусом.

«В идеале каждая копия вакцинированного вируса, который реплицируется в человеческих клетках, должна быть точной копией безвредной лабораторной версии вируса.

Манипулируя с мотивом D РНК-полимеразы, контролирующим процесс репликации вирусного материла, можно существенно уменьшить вероятность того, что вакцинированный вирус мутирует, а эффективность терапии снизится», – указывает Боэр.

Мотив D можно использовать не только для стабилизации и повышения эффективности уже существующих вакцин, но и для создания вакцин нового поколения, направленных против РНК-вирусов, вызывающих заболевания, которые до сих пор не поддавались лечению и профилактике методом вакцинации.