Исследователи Центра математического моделирования в разработке лекарств Сеченовского Университета совместно со специалистами НТУ «Сириус» и компании «СимургФарм» применили метод математического моделирования для расчета персонализированных доз лекарств. Впервые в России разработана прикладная PBPK-модель, позволяющая определить безопасную дозировку противоопухолевого препарата нирапариб для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени — категории больных, для которой ранее отсутствовали клинические данные. Результаты исследования опубликованы в журнале Frontiers in Pharmacology.
Токсичность нирапариба и ограничения клинических исследований
Нирапариб — современный противоопухолевый препарат из класса ингибиторов PARP, применяемый для поддерживающей терапии рака яичников, фаллопиевых труб и брюшины. Механизм действия основан на блокировании способности опухолевых клеток восстанавливать ДНК, что ведет к их гибели.
Терапия нирапарибом сопряжена с высоким риском побочных эффектов со стороны крови (снижение уровня тромбоцитов, анемия, нейтропения). Выраженность токсичности напрямую зависит от концентрации препарата, которая регулируется работой печени. Для пациентов с умеренными нарушениями функции печени инструкции по дозировке существуют, однако для группы с тяжелыми поражениями органа клинические исследования не проводились ввиду высокой сложности. Назначение стандартной дозы в таких случаях оставалось небезопасным.
Принцип работы физиологически-обоснованной PBPK-модели
Для решения проблемы применен метод физиологически-обоснованного фармакокинетического моделирования (PBPK). Компьютерная модель детально воспроизводит жизненный цикл препарата в организме: всасывание, распределение, метаболизм и выведение. Подобные расчеты официально признаются ведущими регуляторами (FDA, EMA, NMPA) в качестве альтернативы дорогостоящим клиническим исследованиям.
Для настройки алгоритма исследователи:
- Провели систематический обзор научной литературы по фармакокинетике нирапариба.
- Изучили процесс расщепления препарата печеночным ферментом карбоксилэстеразой 1 (CES1).
- Связали активность фермента с уровнем билирубина (стандартным лабораторным показателем).
- Откалибровали данные на клинической когорте пациентов с умеренными нарушениями функции печени и экстраполировали расчеты на пациентов с тяжелой формой.
Результаты моделирования и перспективы применения
Моделирование показало, что у пациентов с тяжелыми нарушениями работы печени накопленная концентрация нирапариба может превышать норму в два раза. Персонализированный подбор дозы с помощью новой модели позволяет безопасно снизить этот показатель (с отклонением не более 20% от нормы), полностью сохранив противоопухолевую эффективность.
«Ценность нашей модели в том, что она позволяет оценить концентрацию препарата не только в крови, но и в отдельных тканях – например, в костном мозге, с которым связана основная токсичность нирапариба. Все это открывает дорогу к рациональному поиску более безопасных препаратов нового поколения и нахождению персонализированных схем дозирования в онкотерапии».
— Кирилл Песков, Руководитель Центра математического моделирования в разработке лекарств Сеченовского университета
По словам соавтора работы, младшего научного сотрудника НТУ «Сириус» Анатолия Покладюка, вычисления производились с использованием программного обеспечения с открытым исходным кодом и опубликованных данных, что обеспечивает высокую воспроизводимость результатов.
Проект стал первым в России примером успешной прикладной реализации PBPK-моделирования для малых молекул. В перспективе планируется усложнить модель добавлением специфических данных об опухолевой ткани (в частности, об измененном кислотно-щелочном балансе) для более точной оценки соотношения пользы и токсичности при разработке инновационных PARP-ингибиторов.
