В чём причина «всемогущества» эмбриональной стволовой клетки?

Стволовая клетка может превратиться во множество других типов клеток благодаря эпигенетическому контролю над хроматином: сначала клетке доступны абсолютно все её гены, но по мере развития всё больше ДНК архивируется гистонами и ядерными белками — и информация на ней становится закрытой.

Эмбриональные стволовые клетки могут превратиться в любой другой тип клеток, которых в человеческом организме более двухсот. Именно этим эмбриональные стволовые клетки и занимаются: неустанно превращаются в разные типы дифференцированных клеток, формируя ткани и органы развивающегося организма. Очевидно, у таких стволовых клеток должен быть огромный набор молекулярно-генетических программ, которые определяют их развитие в том или ином направлении. И до сих пор неизвестно, как происходит переключение между этими программами.

Впрочем, исследователям из Еврейского университета в Иерусалиме (Израиль) как будто удалось эту загадку решить, по крайне мере отчасти. Можно было бы предположить, что переключение между программами развития происходит благодаря работе неких верховных генов: эти гены могли кодировать белки, включающие или выключающие синтез РНК, соответствующих тем или иным программам. Но, как показали эксперименты, управление происходит не на генетическом, а на эпигенетическом уровне. Эпигенетический контроль активности генов осуществляется через модификации ДНК, модификации гистонов, работу микрорегуляторных РНК и некоторые другие механизмы. В случае эмбриональных стволовых клеток ведущая роль принадлежит даже не метилированию ДНК, а модификации гистонов, которая ведёт к переупаковке хроматина.

Хроматин — это форма существования ДНК в клетке, способ её упаковки. Если ДНК с гистонами упакована плотно, то это называется гетерохроматином, и никакая РНК тут синтезироваться не может: у аппарата транскрипции просто нет доступа к ДНК. Если ДНК активна (с неё считывается информация), то такое состояние называют эухроматином. Гистоны, упаковывающие ДНК в хроматин, могут подвергаться модификациям, и в зависимости от модификаций они могут ослаблять или усиливать упакованность, «заархивированность» ДНК. Регуляторный потенциал этого процесса очевиден. В стволовых эмбриональных клетках гистоны модифицированы так, чтобы поддерживать хроматин в расслабленном состоянии. Доступность ДНК даёт возможность клетке выбирать программу для развития.

Но есть и противоположный процесс, который уплотняет хроматин и запрещает его использование. Эту работу выполняет белок ламин А. В дифференцированных клетках он крепит плотноупакованные блоки ДНК к ядерной мембране. Он дополнительно запирает ДНК, как бы заякоривая ненужные гены в ядерном доке. В журнале Nature Communications исследователи пишут, что первоначально у эмбриональных стволовых клеток ламина нет вообще. То есть сначала клетке доступны все гены — именно поэтому она может превратиться в любой тип. Но потом, по мере дифференцировки, появляется ламин, который помогает запереть лишние гены, чтобы они не мешали программе. Одновременно «расплетающие» модификации на гистонах сменяются «запаковывающими».

То, насколько пластичной будет эмбриональная клетка, зависит от динамики хроматина. При этом метилирование ДНК, которое тоже служит одним из мощных эпигенетических механизмов регуляции активности генов, здесь, по словам учёных, особой роли не играет. Естественно, это лишь предварительная работа: предстоит ещё выяснить, например, от чего зависит активность ферментов, которые занимаются модификациями гистонов, как им удаётся понять, когда и в каком месте гистоны нужно промодифицировать для уплотнения, а в каком — оставить нетронутыми.

Но, так или иначе, учёные получили общее представление о том, на каком уровне решается судьба эмбриональной стволовой клетки. Ну и, разумеется, в перспективе это означает очередную революцию в медицине, когда можно будет с помощью гистонов по желанию менять у стволовых клеток программы развития и даже обращать их вспять.

Подготовлено по материалам Еврейского университета в Иерусалиме.

Стволовая клетка может превратиться во множество других типов клеток благодаря эпигенетическому контролю над хроматином: сначала клетке доступны абсолютно все её гены, но по мере развития всё больше ДНК архивируется гистонами и ядерными белками — и информация на ней становится закрытой.

Эмбриональные стволовые клетки могут превратиться в любой другой тип клеток, которых в человеческом организме более двухсот. Именно этим эмбриональные стволовые клетки и занимаются: неустанно превращаются в разные типы дифференцированных клеток, формируя ткани и органы развивающегося организма. Очевидно, у таких стволовых клеток должен быть огромный набор молекулярно-генетических программ, которые определяют их развитие в том или ином направлении. И до сих пор неизвестно, как происходит переключение между этими программами.

Впрочем, исследователям из Еврейского университета в Иерусалиме (Израиль) как будто удалось эту загадку решить, по крайне мере отчасти. Можно было бы предположить, что переключение между программами развития происходит благодаря работе неких верховных генов: эти гены могли кодировать белки, включающие или выключающие синтез РНК, соответствующих тем или иным программам. Но, как показали эксперименты, управление происходит не на генетическом, а на эпигенетическом уровне. Эпигенетический контроль активности генов осуществляется через модификации ДНК, модификации гистонов, работу микрорегуляторных РНК и некоторые другие механизмы. В случае эмбриональных стволовых клеток ведущая роль принадлежит даже не метилированию ДНК, а модификации гистонов, которая ведёт к переупаковке хроматина.

Хроматин — это форма существования ДНК в клетке, способ её упаковки. Если ДНК с гистонами упакована плотно, то это называется гетерохроматином, и никакая РНК тут синтезироваться не может: у аппарата транскрипции просто нет доступа к ДНК. Если ДНК активна (с неё считывается информация), то такое состояние называют эухроматином. Гистоны, упаковывающие ДНК в хроматин, могут подвергаться модификациям, и в зависимости от модификаций они могут ослаблять или усиливать упакованность, «заархивированность» ДНК. Регуляторный потенциал этого процесса очевиден. В стволовых эмбриональных клетках гистоны модифицированы так, чтобы поддерживать хроматин в расслабленном состоянии. Доступность ДНК даёт возможность клетке выбирать программу для развития.

Но есть и противоположный процесс, который уплотняет хроматин и запрещает его использование. Эту работу выполняет белок ламин А. В дифференцированных клетках он крепит плотноупакованные блоки ДНК к ядерной мембране. Он дополнительно запирает ДНК, как бы заякоривая ненужные гены в ядерном доке. В журнале Nature Communications исследователи пишут, что первоначально у эмбриональных стволовых клеток ламина нет вообще. То есть сначала клетке доступны все гены — именно поэтому она может превратиться в любой тип. Но потом, по мере дифференцировки, появляется ламин, который помогает запереть лишние гены, чтобы они не мешали программе. Одновременно «расплетающие» модификации на гистонах сменяются «запаковывающими».

То, насколько пластичной будет эмбриональная клетка, зависит от динамики хроматина. При этом метилирование ДНК, которое тоже служит одним из мощных эпигенетических механизмов регуляции активности генов, здесь, по словам учёных, особой роли не играет. Естественно, это лишь предварительная работа: предстоит ещё выяснить, например, от чего зависит активность ферментов, которые занимаются модификациями гистонов, как им удаётся понять, когда и в каком месте гистоны нужно промодифицировать для уплотнения, а в каком — оставить нетронутыми.

Но, так или иначе, учёные получили общее представление о том, на каком уровне решается судьба эмбриональной стволовой клетки. Ну и, разумеется, в перспективе это означает очередную революцию в медицине, когда можно будет с помощью гистонов по желанию менять у стволовых клеток программы развития и даже обращать их вспять.

Подготовлено по материалам Еврейского университета в Иерусалиме.