Ученые создали термопереключатель для бактерий, чтобы управлять доставкой лекарств

Новое исследование Калифорнийского технологического института предлагает управлять с помощью температуры генетически модифицированными бактериями. Они будут доставлять лекарство в нужный орган, а затем самоликвидироваться. Предположительно, такая технология поможет бороться с раком и другими заболеваниями.

Микробы уже когда-то проходили испытания на предмет их способности бороться с болезнью. Но будучи направленными в организм без достаточно ясной цели, они оказываются, как правило, не только в месте возникновения опухоли, но и других органах. Если бактерии выпускают препарат в неправильной части тела, лечение может быть неэффективным или повлечь за собой негативные побочные эффекты.

Эксперимент на мышах показал, что врачи могут управлять терапевтическими микробами, разработанными в лабораторных условиях. Если сконструированные бактерии ввести пациенту, то в теории они могут доставить лекарство только в поврежденный орган. Чтобы микробы «поняли», в какой орган доставить лекарство, врачи аккуратно нагревают ткани органа ультразвуком.

Бактерии могут действовать как специальные агенты по борьбе с болезнями в наших телах. Как заявляет доцент кафедры химической инженерии Калифорнийского технологического института и ведущий автор исследования Михаил Шапиро, он и его команда работают над созданием «раций», чтобы можно было слушать и говорить с микроорганизмами. Главная цель ученого – создать новые способы контроля и визуализации бактериальных клеток и клеток человека в лечебных целях.

Чтобы создать управляемый отряд бактерий, ученые сначала подбирали подходящие переключатели. Их деятельность должна регулироваться температурой. В конечном счете они определили двух «счастливчиков». Первый – белок сальмонелл, а второй происходит от бактерий вирусов и называется бактериофагом. Оба белка связываются с ДНК и включают/выключают генетическую цепь в ответ на изменение температуры.

Затем группа исследователей использовала технику белковой инженерии – направленную эволюцию, которую впервые использовала Френсис Арнольд из Калифорнийского технологического института, – чтобы развить белки в лабораторных условиях и настроить температуру переключения. Так, белок сальмонеллы изначально активируется при температуре 42-44 градуса Цельсия. С помощью направленной эволюции, ученые создают комбинации органических веществ, температура активации которых – 36-39 градусов. Когда эти генетические термовыключатели используются для контроля терапевтических бактерий, они активируют или отключают терапию при данной температуре.

Исследование также показывает, что если больной начинает чувствовать себя хуже или у него резко поднимается температура, введенные в организм «спецагенты» способны приостановить лечение или самоликвидироваться. Жар – своеобразный сигнал того, что терапия не работает. Пациенту станет лучше, если бактерии прекратят свою деятельность.

Команда ученых под руководством Шапиро нашла еще одно применение этой технологии. Они продемонстрировали, как бактерии самоуничтожаются, как только покидают организм человека через дефекацию. Более низкая температура вне тела активирует термовыключатель модифицированных бактерий. Можно не опасаться, что генетически измененные микроорганизмы могут распространяться в окружающей среде. Шапиро уверяет, что таким тепловым «выключателем» можно контролировать поведение бактерий.

Стратегия использования генетически модифицированных микроорганизмов для борьбы с болезнями – часть стремительно развивающейся микробной терапии. Выглядит она довольно многообещающе. Предыдущие исследования показали, что некоторые бактерии естественным образом целенаправленно движутся к областям с опухолями, поскольку предпочитают находиться в среде с низким содержанием кислорода. Этими бактериями можно управлять, чтобы те «выпустили» разрушающий опухоль препарат. В других исследованиях бактерии, введенные в кишечник, работают как спасатели и выпускают молекулы, уменьшая таким образом воспаление. Но проблема в том, что они могут «задеть» и другие органы, которые не нуждаются в терапии.

Метод, разработанный лабораторией Шапиро, решает эту проблему. Ученые предоставляют механизм для «инструктирования» бактерий, в какую конкретно анатомическую область они должны направить свои силы и доставить необходимый препарат. Идея заключается в том, что генетически модифицированные микроорганизмы будут активировать свою терапевтическую программу при определенной температуре, индуцированной с помощью ультразвуковых инструментов. Они мягко нагревают ткани с точностью до миллиметра. Теоретически, врач может направить «отряд» в организм больного раком, а затем, сосредоточившись на области опухоли, «вызвать» бактерии, которые будут с ней бороться. Исследователи уверены, что они могут контролировать активность бактерий в пространстве и времени. Могут с ними общаться и сказать, где и когда что-то должно быть сделано.

«Когда мы думали о том, как научить бактерии чувствовать температуру, мы изучали природу. Так обнаружилось несколько систем, где бактерии могут делать это. Мы проверили их работоспособность и выбрали те микроорганизмы, которые лучше всего поддавались воздействию термовыключателя. Затем мы отправились дальше в поисках инструмента, который помог бы настроить и усилить действие бактерий. Все началось с того, что дала нам природа, а инженерия помогла пройти остаток пути» – говорит Дэн Пиранер, соавтор исследования.

Научная работа опубликована в Caltech Library 14 ноября 2016 года
DOI: 10.1038/nchembio.2233

Новое исследование Калифорнийского технологического института предлагает управлять с помощью температуры генетически модифицированными бактериями. Они будут доставлять лекарство в нужный орган, а затем самоликвидироваться. Предположительно, такая технология поможет бороться с раком и другими заболеваниями.

Микробы уже когда-то проходили испытания на предмет их способности бороться с болезнью. Но будучи направленными в организм без достаточно ясной цели, они оказываются, как правило, не только в месте возникновения опухоли, но и других органах. Если бактерии выпускают препарат в неправильной части тела, лечение может быть неэффективным или повлечь за собой негативные побочные эффекты.

Эксперимент на мышах показал, что врачи могут управлять терапевтическими микробами, разработанными в лабораторных условиях. Если сконструированные бактерии ввести пациенту, то в теории они могут доставить лекарство только в поврежденный орган. Чтобы микробы «поняли», в какой орган доставить лекарство, врачи аккуратно нагревают ткани органа ультразвуком.

Бактерии могут действовать как специальные агенты по борьбе с болезнями в наших телах. Как заявляет доцент кафедры химической инженерии Калифорнийского технологического института и ведущий автор исследования Михаил Шапиро, он и его команда работают над созданием «раций», чтобы можно было слушать и говорить с микроорганизмами. Главная цель ученого – создать новые способы контроля и визуализации бактериальных клеток и клеток человека в лечебных целях.

Чтобы создать управляемый отряд бактерий, ученые сначала подбирали подходящие переключатели. Их деятельность должна регулироваться температурой. В конечном счете они определили двух «счастливчиков». Первый – белок сальмонелл, а второй происходит от бактерий вирусов и называется бактериофагом. Оба белка связываются с ДНК и включают/выключают генетическую цепь в ответ на изменение температуры.

Затем группа исследователей использовала технику белковой инженерии – направленную эволюцию, которую впервые использовала Френсис Арнольд из Калифорнийского технологического института, – чтобы развить белки в лабораторных условиях и настроить температуру переключения. Так, белок сальмонеллы изначально активируется при температуре 42-44 градуса Цельсия. С помощью направленной эволюции, ученые создают комбинации органических веществ, температура активации которых – 36-39 градусов. Когда эти генетические термовыключатели используются для контроля терапевтических бактерий, они активируют или отключают терапию при данной температуре.

Исследование также показывает, что если больной начинает чувствовать себя хуже или у него резко поднимается температура, введенные в организм «спецагенты» способны приостановить лечение или самоликвидироваться. Жар – своеобразный сигнал того, что терапия не работает. Пациенту станет лучше, если бактерии прекратят свою деятельность.

Команда ученых под руководством Шапиро нашла еще одно применение этой технологии. Они продемонстрировали, как бактерии самоуничтожаются, как только покидают организм человека через дефекацию. Более низкая температура вне тела активирует термовыключатель модифицированных бактерий. Можно не опасаться, что генетически измененные микроорганизмы могут распространяться в окружающей среде. Шапиро уверяет, что таким тепловым «выключателем» можно контролировать поведение бактерий.

Стратегия использования генетически модифицированных микроорганизмов для борьбы с болезнями – часть стремительно развивающейся микробной терапии. Выглядит она довольно многообещающе. Предыдущие исследования показали, что некоторые бактерии естественным образом целенаправленно движутся к областям с опухолями, поскольку предпочитают находиться в среде с низким содержанием кислорода. Этими бактериями можно управлять, чтобы те «выпустили» разрушающий опухоль препарат. В других исследованиях бактерии, введенные в кишечник, работают как спасатели и выпускают молекулы, уменьшая таким образом воспаление. Но проблема в том, что они могут «задеть» и другие органы, которые не нуждаются в терапии.

Метод, разработанный лабораторией Шапиро, решает эту проблему. Ученые предоставляют механизм для «инструктирования» бактерий, в какую конкретно анатомическую область они должны направить свои силы и доставить необходимый препарат. Идея заключается в том, что генетически модифицированные микроорганизмы будут активировать свою терапевтическую программу при определенной температуре, индуцированной с помощью ультразвуковых инструментов. Они мягко нагревают ткани с точностью до миллиметра. Теоретически, врач может направить «отряд» в организм больного раком, а затем, сосредоточившись на области опухоли, «вызвать» бактерии, которые будут с ней бороться. Исследователи уверены, что они могут контролировать активность бактерий в пространстве и времени. Могут с ними общаться и сказать, где и когда что-то должно быть сделано.

«Когда мы думали о том, как научить бактерии чувствовать температуру, мы изучали природу. Так обнаружилось несколько систем, где бактерии могут делать это. Мы проверили их работоспособность и выбрали те микроорганизмы, которые лучше всего поддавались воздействию термовыключателя. Затем мы отправились дальше в поисках инструмента, который помог бы настроить и усилить действие бактерий. Все началось с того, что дала нам природа, а инженерия помогла пройти остаток пути» – говорит Дэн Пиранер, соавтор исследования.

Научная работа опубликована в Caltech Library 14 ноября 2016 года
DOI: 10.1038/nchembio.2233