Ученые Сеченовского Университета перепрофилируют известные лекарства для борьбы с новыми болезнями
Ученые Сеченовского Университета развивают направление перепрофилирования лекарственных средств, находя для уже известных фармацевтических субстанций новые терапевтические мишени и области применения. Препараты, используемые в кардиологии, исследуются для применения в колопроктологии и стоматологии, а вещество для лечения эндокринных заболеваний — при атопическом дерматите.
В работе над перепрофилированием лекарств используются квантово-математические расчеты, искусственный интеллект, компьютерное моделирование и полимерные матрицы. При этом новые показания для известных лекарств еще должны пройти клинические исследования и необходимые процедуры регистрации.
Три препарата — новые области применения
В Институте фармации имени А. П. Нелюбина Сеченовского Университета сейчас изучают три препарата.
- Первый из них применяется в кардиологии. Ученые планируют применять его в колопроктологии — для лечения аноректальных трещин и заживления ран после удаления геморроя.
- Другое лекарство, также применяемое в кардиологии, после изучения хотят предложить в качестве спазмолитического средства для лечения десен.
- Третье вещество, предназначенное для лечения эндокринных заболеваний, будут рекомендовать для лечения атопического дерматита.
«Мы работаем с уже известной фармацевтической субстанцией, находим для нее новую мишень. Например, выясняется, что лекарство, применяемое в кардиологии, активно и в отношении рецепторов, которые находятся в коже, а значит, оно может быть эффективно и в дерматологии».
Виктория Грих, старший научный сотрудник научно-исследовательского образовательного центра «Фарма-Премиум» Института фармации имени А. П. Нелюбина Сеченовского Университета
По ее словам, применять лекарство по новым показаниям можно только после клинических испытаний, регистрации и других обязательных процедур.
Как ученые ищут новые мишени
Разработанный в Сеченовском Университете подход включает несколько этапов. Сначала ученые анализируют рецепторы — текущие и потенциальные мишени лекарственного средства.
«Рецепторы — это белковая молекула в клетке или на ее поверхности. Рецептор улавливает сигналы из внешней среды — соединяется, например, с гормоном, вирусом или тем же действующим веществом лекарства и вследствие реакции запускает в клетке нужную работу, к примеру, рост, деление или выработку энергии».
Одно из лекарств, выбранных для изучения, воздействует на белковые поры клеток сердца для нормализации сердцебиения. Однако сердце — не единственное место в организме, где есть подобные белковые структуры. Похожие поры находятся, например, и в аноректальной области.
Поэтому ученые предположили, что молекула сердечного препарата может оказывать терапевтический эффект и в этой области.
«Получается, у нас есть две константы: лекарство, которое уже используется, и мишень, на которую оно воздействует с доказанной эффективностью. Мы ищем переменные — новые ткани или органы, где воздействие на эту мишень может дать терапевтический эффект».
Дарья Ткаченко, стажер-исследователь кафедры аналитической, физической и коллоидной химии Института фармации имени А. П. Нелюбина
Компьютерное моделирование и молекулярный докинг
Имея гипотезу, ученые приступают к следующему этапу — проводят молекулярный докинг. Это направление развивают во всем мире, а ученые Сеченовского Университета впервые в России применили его для перепрофилирования лекарств.
Докинг — это метод компьютерного моделирования, который позволяет предсказать, смогут ли связаться молекула лекарства и рецептор, а также оценить вероятную прочность связывания.
«В специальном программном обеспечении мы моделируем картину взаимодействия. И у крупного белка-рецептора, и у сравнительно маленькой молекулы лекарства есть свои пространственные координаты. С учетом системы координат, электрических полей молекул, ионных взаимодействий и других факторов программа оценивает энергию и наиболее вероятный вариант связывания вещества с его мишенью. Если энергия связывания слишком низкая, лекарство вряд ли прочно свяжется с мишенью и окажет эффект. Если же энергия достаточно высокая, вероятность эффективного взаимодействия велика, и можно переходить к следующему этапу исследований».
Дарья Ткаченко
Одного компьютерного моделирования недостаточно. Исследователи учитывают множество дополнительных факторов: анализируют уже применяемые в нужной области медицины лекарства, изучают физические и химические свойства выбранного вещества, оценивают его потенциальную биодоступность и другие параметры.
Полимерные матрицы помогают создать новую форму препарата
Для применения известного действующего вещества в новой области медицины может потребоваться изменение формы выпуска препарата.
Например, сердечный препарат в форме таблетки удобен для своего основного назначения, однако для аноректальной области такая форма не подходит. Поэтому исследователи создали гель с тем же действующим веществом, что и таблетки, но в более удобной форме.
При этом исходная форма действующего вещества может быть плохо растворима в биологической среде, что затрудняет абсорбцию и биодоступность препарата в нужной области. Для повышения растворимости вещества ученые используют метод твердых дисперсий.
Подход заключается в том, что действующее вещество располагают в полимерной матрице. Кристаллическое действующее вещество — условный «гость» — и полимер, выполняющий роль «хозяина», растворяют в общем растворителе, который затем удаляют из системы.
В результате действующее вещество в коллоидном состоянии равномерно распределяется в упорядоченной структуре полимера. Малый размер действующего вещества и равномерность распределения в полимерной матрице позволяют повышать растворимость вещества. После этого такое действующее вещество можно добавить в основу — гель или крем.
Полимеры помогают контролировать высвобождение лекарства
Исследователи используют и другое свойство полимеров. Полимерная сетка немного задерживает движение действующего вещества, позволяя добиться пролонгированного действия лекарства.
В зависимости от выбранного полимера вещество может проникать через барьер, например кожу, за считанные минуты или лекарство может поступать в течение нескольких часов. Чтобы максимально замедлить процесс, можно использовать несколько полимеров, встраивая один в другой.
Кроме того, в зависимости от свойств конкретного полимера можно сделать так, чтобы лекарство начало действовать только при определенных условиях, например при конкретном значении pH.
Исследователи создали несколько вариантов основы для стоматологического геля. Благодаря добавлению различных полимеров за четыре часа из него высвобождалось в 1,5–2 раза больше лекарства, чем из обычного аптечного геля.
«За счет этого для достижения того же лечебного эффекта было нужно меньше препарата, а значит, и риск побочного действия снижался».
Виктория Грих
Стоматологический гель, созданный учеными на основе сердечного лекарства, разработан с использованием нескольких полимеров. Такая система позволяет препарату начать действовать после попадания на слизистую и оказывать лечебное воздействие как можно дольше.
Таким образом, твердые дисперсные системы способствуют контролируемой доставке действующего вещества.
Следующий этап — клинические исследования
Как отмечают исследователи, преимущество такого подхода заключается в том, что само действующее вещество уже зарегистрировано, а его безопасность доказана.
Следующим этапом станут клинические исследования трех разработанных препаратов с участием добровольцев.
Один из препаратов передадут в Клинику колопроктологии и малоинвазивной хирургии Сеченовского Университета.
После проведения клинических исследований препарат понадобится зарегистрировать, и только после этого его можно будет применять в клиниках.
