Ученые нашли нейроны «тяги к соленому»
Giphy
Дефицит натрия увеличивает выработку гормонов ангиотензина-II и альдостерона, которые заставляют нас потреблять продукты, содержащие соль. Чтобы сигнал прошел успешно, необходимо совместное действие ангиотензина и чувствительных к альдостерону нейронов NTSHSD2, подробную схему работы которых изучили американские ученые из Медицинского центра Бет-Изрэйел. Работа опубликована в журнале Neuron.
Падение уровня натрия в крови приводит к снижению уровня плазмы крови и к гиповолемии, поэтому организму важно, чтобы сигнал о нехватке соли был четким и своевременным. Известно, что совместная работа двух гормонов, ангиотензина-II (ATII) и альдостерона, приводит к лучшему синергетическому эффекту, стимулируя экономное расходование натрия почками. Сигнал голода, который провоцирует альдостерон, опирается на работу чувствительных к этому гормону нейронов в ядре солитарного тракта, отмеченных экспрессией 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, NTSHSD2. Клеточный механизм, с помощью которого NTSHSD2 нейроны становится активным во время дефицита натрия, в настоящее время не был известен. Не был известен и механизм, по которому действует ангиотензин-II.
Авторы новой работы решили изучить эти процессы, чтобы понять механизм активации нейронов NTSHSD2 недостатком натрия и роль этих нейронов в регуляции «солевого аппетита», а также выяснить, провоцирует ли совместное действие гормонов синергетический эффект в этих нейронах. Для этого ученые провели ряд экспериментов на мышах с генетическими мутациями и исследовали электрофизиологию среза мозга.
Диета с низким содержанием натрия спровоцировала нейронную активность и повысила аппетит у здоровых мышей. В условиях обычной диеты применение диуретика повысило потребление соленой воды у здоровых мышей, тогда как мыши, у которых отсутствовало около 65 процентов нейронов NTSHSD2, восполняли жидкость обычной водой, не проявляя интереса к соли. Впрочем, обычной воды они тоже пили немного меньше, чем их здоровые коллеги. Хроническая диета с низким содержанием натрия сама по себе не увеличила потребление соленой воды, и только в результате дополнительного ограничения на доступ к воде (и дальнейшего усиления гиповолемии) потребление соленой воды увеличилось в здоровой группе (p 0,05), но осталось неизменным в группе с отсутствующими нейронами.
Абляция нейронов NTSHSD2 ухудшает солевой аппетит. A. Наличие NTSHSD2 у мышей после соответствующих инъекций. Слева — здоровая, контрольная группа, справа — группа со сниженным числом нейронов. B. Число нейронов (ось y, в процентах к среднему значению по контрольной группе). Слева по оси x — нейроны NTSHSD2, справа — нейроны, чувствительные к тирозингидроксилазе. C. Кумулятивное потребление соленой воды (слева, ось y) и обычной воды (справа, ось y) по минутам (ось x). Черный график — контрольная группа, синий — экспериментальная, оранжевый — группа с нормальным содержанием натрия (обычная диета) после приема диуретика. D. Те же результаты, что и в (С), потребление соленой воды (слева) и обычной воды (справа) за 60 минут. Серым цветом — контрольная группа, синим — группа со сниженным числом нейронов NTSHSD2.
Jon Resch et al., Neuron, 2017
Эти результаты свидетельствуют о необходимой роли нейронов NTSHSD2 в регуляции аппетита в ответ на понижение уровня натрия.
Далее ученые использовали химически модифицированные молекулы, чтобы искусственно активировать нейроны NTSHSD2. У мышей с высоким уровнем натрия активация не привела к повышенному потреблению соли.
Таким образом, дефицит соли повысил уровень альдостерона, который активировал нейроны NTSHSD2, но ответ организма оказался слабым: потребление увеличилось незначительно. Ученые предположили, что если вместе со стимуляцией нейронов подключить ангиотензин-II (повысить его уровень естественным образом), то удастся быстро спровоцировать солевой аппетит. Сниженное потребление воды приводит к увеличению ATII в плазме, и хотя жажда у мышей увеличивается, интерес к соли — нет (p = 0,12). Но вместе с искусственной стимуляцией нейронов NTSHSD2 потребление соленой воды увеличилось значительно (p 0.001).
Как и применение диуретика, ограничение на потребление воды позволило увеличить уровень ATII. Но жажду можно спровоцировать и без увеличения ATII, если вколоть животному сахарозу или хлорид натрия.
Такая жажда (в отличие от жажды, спровоцированной ограничением на питье) не привела к значительным изменениям в потреблении обычной, сладкой или соленой воды. Жажда, вызванная ограничением на потребление обычной воды, вместе с искусственной стимуляцией нейронов привела к увеличенному потреблению соленой воды. Но самые значимые изменения произошли, когда экспериментаторы стимулировали нейроны и искусственно повысили уровень ATII: потребление соленой воды увеличилось значительно (p 0,0001).
Стимуляция нейронов NTSHSD2 синергизирует с увеличением ангиотензина II и стимулирует потребление натрия. A-C: оранжевым цветом указаны результаты после стимуляции нейронов, серым — без стимуляции. По оси y — потребление жидкости. Слева — потребление подсоленной воды (3% NaCl), справа — обычная вода (H2O). A. Мыши с нормальным содержанием воды в организме (без дегидратации) через 60 минут после стимуляции нейронов. B. Мыши с ограничением на воду и дегидратацией. С. Светло-серым цветом указаны результаты до активации нейронов, темно-серым — после. D-F: ярко-оранжевым цветом показаны результаты после стимуляции нейронов, серым — без стимуляции, зеленым — только ATII, оранжевым — ATII и стимуляция (см. F, обозначения под графиками). По оси y — потребление соленой (слева) и обычной (справа) воды. D. Жажда вызвана подсоленной водой. E. Жажда вызвана подслащенной водой. F. Без жажды. Звездочками помечены значимые результаты.
Jon Resch et al., Neuron, 2017
Результаты демонстрируют необходимость участия альдостероночувствительных нейронов в ядре солитарного тракта в стимуляции аппетита на соленое, также как и недостаточность этих нейронов. Вместе с участием ангиотензина-II реакция на понижение уровня соли оказалась наиболее эффективной, даже без дополнительного ограничения на прием воды. Ученые отмечают необходимость дальнейших исследований, в частности, чтобы изучить механизм работы ангиотензина-II в возникновении солевого аппетита.
Анна Зинина
Giphy
Дефицит натрия увеличивает выработку гормонов ангиотензина-II и альдостерона, которые заставляют нас потреблять продукты, содержащие соль. Чтобы сигнал прошел успешно, необходимо совместное действие ангиотензина и чувствительных к альдостерону нейронов NTSHSD2, подробную схему работы которых изучили американские ученые из Медицинского центра Бет-Изрэйел. Работа опубликована в журнале Neuron.
Падение уровня натрия в крови приводит к снижению уровня плазмы крови и к гиповолемии, поэтому организму важно, чтобы сигнал о нехватке соли был четким и своевременным. Известно, что совместная работа двух гормонов, ангиотензина-II (ATII) и альдостерона, приводит к лучшему синергетическому эффекту, стимулируя экономное расходование натрия почками. Сигнал голода, который провоцирует альдостерон, опирается на работу чувствительных к этому гормону нейронов в ядре солитарного тракта, отмеченных экспрессией 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, NTSHSD2. Клеточный механизм, с помощью которого NTSHSD2 нейроны становится активным во время дефицита натрия, в настоящее время не был известен. Не был известен и механизм, по которому действует ангиотензин-II.
Авторы новой работы решили изучить эти процессы, чтобы понять механизм активации нейронов NTSHSD2 недостатком натрия и роль этих нейронов в регуляции «солевого аппетита», а также выяснить, провоцирует ли совместное действие гормонов синергетический эффект в этих нейронах. Для этого ученые провели ряд экспериментов на мышах с генетическими мутациями и исследовали электрофизиологию среза мозга.
Диета с низким содержанием натрия спровоцировала нейронную активность и повысила аппетит у здоровых мышей. В условиях обычной диеты применение диуретика повысило потребление соленой воды у здоровых мышей, тогда как мыши, у которых отсутствовало около 65 процентов нейронов NTSHSD2, восполняли жидкость обычной водой, не проявляя интереса к соли. Впрочем, обычной воды они тоже пили немного меньше, чем их здоровые коллеги. Хроническая диета с низким содержанием натрия сама по себе не увеличила потребление соленой воды, и только в результате дополнительного ограничения на доступ к воде (и дальнейшего усиления гиповолемии) потребление соленой воды увеличилось в здоровой группе (p 0,05), но осталось неизменным в группе с отсутствующими нейронами.
Абляция нейронов NTSHSD2 ухудшает солевой аппетит. A. Наличие NTSHSD2 у мышей после соответствующих инъекций. Слева — здоровая, контрольная группа, справа — группа со сниженным числом нейронов. B. Число нейронов (ось y, в процентах к среднему значению по контрольной группе). Слева по оси x — нейроны NTSHSD2, справа — нейроны, чувствительные к тирозингидроксилазе. C. Кумулятивное потребление соленой воды (слева, ось y) и обычной воды (справа, ось y) по минутам (ось x). Черный график — контрольная группа, синий — экспериментальная, оранжевый — группа с нормальным содержанием натрия (обычная диета) после приема диуретика. D. Те же результаты, что и в (С), потребление соленой воды (слева) и обычной воды (справа) за 60 минут. Серым цветом — контрольная группа, синим — группа со сниженным числом нейронов NTSHSD2.
Jon Resch et al., Neuron, 2017
Эти результаты свидетельствуют о необходимой роли нейронов NTSHSD2 в регуляции аппетита в ответ на понижение уровня натрия.
Далее ученые использовали химически модифицированные молекулы, чтобы искусственно активировать нейроны NTSHSD2. У мышей с высоким уровнем натрия активация не привела к повышенному потреблению соли.
Таким образом, дефицит соли повысил уровень альдостерона, который активировал нейроны NTSHSD2, но ответ организма оказался слабым: потребление увеличилось незначительно. Ученые предположили, что если вместе со стимуляцией нейронов подключить ангиотензин-II (повысить его уровень естественным образом), то удастся быстро спровоцировать солевой аппетит. Сниженное потребление воды приводит к увеличению ATII в плазме, и хотя жажда у мышей увеличивается, интерес к соли — нет (p = 0,12). Но вместе с искусственной стимуляцией нейронов NTSHSD2 потребление соленой воды увеличилось значительно (p 0.001).
Как и применение диуретика, ограничение на потребление воды позволило увеличить уровень ATII. Но жажду можно спровоцировать и без увеличения ATII, если вколоть животному сахарозу или хлорид натрия.
Такая жажда (в отличие от жажды, спровоцированной ограничением на питье) не привела к значительным изменениям в потреблении обычной, сладкой или соленой воды. Жажда, вызванная ограничением на потребление обычной воды, вместе с искусственной стимуляцией нейронов привела к увеличенному потреблению соленой воды. Но самые значимые изменения произошли, когда экспериментаторы стимулировали нейроны и искусственно повысили уровень ATII: потребление соленой воды увеличилось значительно (p 0,0001).
Стимуляция нейронов NTSHSD2 синергизирует с увеличением ангиотензина II и стимулирует потребление натрия. A-C: оранжевым цветом указаны результаты после стимуляции нейронов, серым — без стимуляции. По оси y — потребление жидкости. Слева — потребление подсоленной воды (3% NaCl), справа — обычная вода (H2O). A. Мыши с нормальным содержанием воды в организме (без дегидратации) через 60 минут после стимуляции нейронов. B. Мыши с ограничением на воду и дегидратацией. С. Светло-серым цветом указаны результаты до активации нейронов, темно-серым — после. D-F: ярко-оранжевым цветом показаны результаты после стимуляции нейронов, серым — без стимуляции, зеленым — только ATII, оранжевым — ATII и стимуляция (см. F, обозначения под графиками). По оси y — потребление соленой (слева) и обычной (справа) воды. D. Жажда вызвана подсоленной водой. E. Жажда вызвана подслащенной водой. F. Без жажды. Звездочками помечены значимые результаты.
Jon Resch et al., Neuron, 2017
Результаты демонстрируют необходимость участия альдостероночувствительных нейронов в ядре солитарного тракта в стимуляции аппетита на соленое, также как и недостаточность этих нейронов. Вместе с участием ангиотензина-II реакция на понижение уровня соли оказалась наиболее эффективной, даже без дополнительного ограничения на прием воды. Ученые отмечают необходимость дальнейших исследований, в частности, чтобы изучить механизм работы ангиотензина-II в возникновении солевого аппетита.
Анна Зинина
