Одновременно, чтобы понять это химическое сообщение, клетка-приемник должна иметь на своей поверхности белки-рецепторы, способные избирательно связываться с медиатором определенного вида и передавать информацию об этом внутрь. В ответ на связь своих рецепторов с молекулами медиатора она сгенерирует электрический импульс.

За проведение болевых сигналов в мозг отвечают нейроны спинного мозга. Чаще всего они передают эти импульсы с максимальной интенсивностью, чтобы мы не вздумали медлить, приложившись к раскаленному утюгу или прищемив палец дверью.

Но для некоторых, особых ситуаций эволюция предусмотрела дополнительную систему настройки болевой чувствительности. На мембранах в месте сближения двух нервных клеток сидят специальные белки — опиоидные рецепторы. Их активация затрудняет, а то и вовсе блокирует проведение болевого сигнала. В теле здорового человека их активируют эндорфины, эндоморфины и энкефалины. Именно эти чудодейственные «гормоны счастья» помогают женщинам преодолеть родовые боли, а также заставляют школьников забыть о ссадинах и ушибах во время победной драки.

Как можно догадаться, опиоидные рецепторы неспроста получили свое название. Еще задолго до того, как первые эндорфины были найдены в организме человека, ученые установили, что они мишень действия наркотиков, получаемых из мака, в первую очередь морфина. Большая часть этих рецепторов контролирует болевую чувствительность, но некоторые типы отвечают за совсем другие процессы. Возникнув от одного предка, опиоидные рецепторы широко разошлись в эволюции по своим функциям, создав вечную головную боль для фармакологов и наркополицейских. Черствая до людских проблем природа поместила их в центр удовольствия мозга. Связываясь с ними, морфий и его производные стимулируют этот центр,

приводя к эйфории и одновременно вызывая молниеносное физиологическое привыкание.

И это еще не все. Опиоидных рецепторов полным-полно в дыхательном центре продолговатого мозга и в стенках кишечника, где они задают частоту дыхания и активность перистальтики. Постоянные запоры всегда сопровождают применение опиоидных обезболивающих, а остановка дыхания вообще главный ночной кошмар анестезиологов и типичный конец для опиоидных наркоманов, мозг которых при передозировке просто забывает дышать.

Вожделенной целью нескольких поколений фармакологов стали опиоидные рецепторы мю-типа.

Именно они регулируют чувствительность к боли и в сравнении с другими типами этих рецепторов имеют меньше всего побочных функций.

Впрочем, если присмотреться, то и у них хватает лишних, на взгляд фармацевтов, задач. Под действием вещества-активатора (его называют агонистом) мю-рецепторы выполняют в клетке сразу два важных дела: активируют G-белок, а затем связываются с белком бета-аррестином. Эти белки, подобно первым упавшим костяшкам домино, запускают два независимых каскада реакций внутри нейрона. Причем каскад, запускаемый G-белком, работает преимущественно в клетках спинного мозга и отвечает за обезболивание, а процесс, запускаемый бета-аррестином, протекает в клетках кишечника, центре удовольствия и дыхательном центре, приводя к самым неприятным для врачей последствиям приема опиоидов.

На днях в журнале Nature была опубликована работа международной группы исследователей, посвященная направленному поиску веществ-активаторов мю-опиоидных рецепторов. Вооруженная современнейшими компьютерами бригада ученых смоделировала связывание 3 млн различных соединений с опиоидным рецептором мю-типа. Звучит невероятно, но для каждого из этих веществ было оценено в среднем 1,3 млн способов посадки на рецептор.

После кропотливого анализа этой лавины данных лишь 23 молекулы были отобраны для дальнейшего изучения. Оказалось, что все выбранные вещества формируют связь с рецептором абсолютно новым способом. Химическая модификация одной из двух десятков молекул-счастливчиков привела ученых к соединению PZM21 — молекуле,

которой, возможно, суждено стать прародителем нового семейства обезболивающих.

Если классические опиоиды без разбора действуют на все типы опиоидных рецепторов, то PZM21 адресно активирует только опиоидные рецепторы мю-типа. Но настоящим воплощением мечты фармакологов стало то, что эта чудо-молекула активирует в нервных клетках исключительно сигнальный каскад G-белка, оставляя ненавистный для врачей бета-аррестиновый путь в молчании. Подобно пунктуальному связному, она передает рецептору точное и конкретное указание: подавлять боль, игнорируя все другие функции, ведущие несчастных пациентов к зависимости, остановкам дыхания и прочим ужасам.

Обезболивающие возможности PZM21 были протестированы на мышах. Они оказались несколько ниже, чем у морфина, но главное — побочные эффекты отсутствовали. Следующие шаги — первые клинические испытания, призванные показать работоспособность препарата на людях, и синтез молекул-аналогов, которые, возможно, будут обладать большей анальгетической силой.

Надо сказать, что это не первая попытка фармацевтов найти другие обезболивающие, не на основе опиоидов.

За два века, что человечество знакомо с морфием и его производными, эти препараты облегчили невообразимое количество страданий, одновременно сломав множество судеб и оборвав сотни тысяч жизней. По-видимому, сегодня фармакологи подошли к порогу, преодолев который людям удастся навсегда отказаться от классических, смертельно опасных опиоидов. Состоится ли эта фармакологическая революция или нет — станет ясно в ближайшее время.

Одновременно, чтобы понять это химическое сообщение, клетка-приемник должна иметь на своей поверхности белки-рецепторы, способные избирательно связываться с медиатором определенного вида и передавать информацию об этом внутрь. В ответ на связь своих рецепторов с молекулами медиатора она сгенерирует электрический импульс.

За проведение болевых сигналов в мозг отвечают нейроны спинного мозга. Чаще всего они передают эти импульсы с максимальной интенсивностью, чтобы мы не вздумали медлить, приложившись к раскаленному утюгу или прищемив палец дверью.

Но для некоторых, особых ситуаций эволюция предусмотрела дополнительную систему настройки болевой чувствительности. На мембранах в месте сближения двух нервных клеток сидят специальные белки — опиоидные рецепторы. Их активация затрудняет, а то и вовсе блокирует проведение болевого сигнала. В теле здорового человека их активируют эндорфины, эндоморфины и энкефалины. Именно эти чудодейственные «гормоны счастья» помогают женщинам преодолеть родовые боли, а также заставляют школьников забыть о ссадинах и ушибах во время победной драки.

Как можно догадаться, опиоидные рецепторы неспроста получили свое название. Еще задолго до того, как первые эндорфины были найдены в организме человека, ученые установили, что они мишень действия наркотиков, получаемых из мака, в первую очередь морфина. Большая часть этих рецепторов контролирует болевую чувствительность, но некоторые типы отвечают за совсем другие процессы. Возникнув от одного предка, опиоидные рецепторы широко разошлись в эволюции по своим функциям, создав вечную головную боль для фармакологов и наркополицейских. Черствая до людских проблем природа поместила их в центр удовольствия мозга. Связываясь с ними, морфий и его производные стимулируют этот центр,

приводя к эйфории и одновременно вызывая молниеносное физиологическое привыкание.

И это еще не все. Опиоидных рецепторов полным-полно в дыхательном центре продолговатого мозга и в стенках кишечника, где они задают частоту дыхания и активность перистальтики. Постоянные запоры всегда сопровождают применение опиоидных обезболивающих, а остановка дыхания вообще главный ночной кошмар анестезиологов и типичный конец для опиоидных наркоманов, мозг которых при передозировке просто забывает дышать.

Вожделенной целью нескольких поколений фармакологов стали опиоидные рецепторы мю-типа.

Именно они регулируют чувствительность к боли и в сравнении с другими типами этих рецепторов имеют меньше всего побочных функций.

Впрочем, если присмотреться, то и у них хватает лишних, на взгляд фармацевтов, задач. Под действием вещества-активатора (его называют агонистом) мю-рецепторы выполняют в клетке сразу два важных дела: активируют G-белок, а затем связываются с белком бета-аррестином. Эти белки, подобно первым упавшим костяшкам домино, запускают два независимых каскада реакций внутри нейрона. Причем каскад, запускаемый G-белком, работает преимущественно в клетках спинного мозга и отвечает за обезболивание, а процесс, запускаемый бета-аррестином, протекает в клетках кишечника, центре удовольствия и дыхательном центре, приводя к самым неприятным для врачей последствиям приема опиоидов.

На днях в журнале Nature была опубликована работа международной группы исследователей, посвященная направленному поиску веществ-активаторов мю-опиоидных рецепторов. Вооруженная современнейшими компьютерами бригада ученых смоделировала связывание 3 млн различных соединений с опиоидным рецептором мю-типа. Звучит невероятно, но для каждого из этих веществ было оценено в среднем 1,3 млн способов посадки на рецептор.

После кропотливого анализа этой лавины данных лишь 23 молекулы были отобраны для дальнейшего изучения. Оказалось, что все выбранные вещества формируют связь с рецептором абсолютно новым способом. Химическая модификация одной из двух десятков молекул-счастливчиков привела ученых к соединению PZM21 — молекуле,

которой, возможно, суждено стать прародителем нового семейства обезболивающих.

Если классические опиоиды без разбора действуют на все типы опиоидных рецепторов, то PZM21 адресно активирует только опиоидные рецепторы мю-типа. Но настоящим воплощением мечты фармакологов стало то, что эта чудо-молекула активирует в нервных клетках исключительно сигнальный каскад G-белка, оставляя ненавистный для врачей бета-аррестиновый путь в молчании. Подобно пунктуальному связному, она передает рецептору точное и конкретное указание: подавлять боль, игнорируя все другие функции, ведущие несчастных пациентов к зависимости, остановкам дыхания и прочим ужасам.

Обезболивающие возможности PZM21 были протестированы на мышах. Они оказались несколько ниже, чем у морфина, но главное — побочные эффекты отсутствовали. Следующие шаги — первые клинические испытания, призванные показать работоспособность препарата на людях, и синтез молекул-аналогов, которые, возможно, будут обладать большей анальгетической силой.

Надо сказать, что это не первая попытка фармацевтов найти другие обезболивающие, не на основе опиоидов.

За два века, что человечество знакомо с морфием и его производными, эти препараты облегчили невообразимое количество страданий, одновременно сломав множество судеб и оборвав сотни тысяч жизней. По-видимому, сегодня фармакологи подошли к порогу, преодолев который людям удастся навсегда отказаться от классических, смертельно опасных опиоидов. Состоится ли эта фармакологическая революция или нет — станет ясно в ближайшее время.