У неуязвимого онкогена впервые нашли «ахиллесову пяту»
Исследователям из Howard Hughes Medical Institute (HHMI) при Калифорнийском университете (Сан-Франциско) впервые удалось сделать то, что не удавалось ученым мира последние 30 лет: выявить химическое соединение — ингибитор мутантного онкогена K-Ras, наиболее задействованного в злокачественных процессах у человека и имеющего в научных кругах репутацию неуязвимого для фармакотерапии. Работа опубликована 20 ноября в журнале Nature.
Ras представляют собой семейство белков, так называемых малых ГТФаз, и кодирующих их генов. Ras являются мембраносвязанными белками, осуществляющими передачу сигналов между клетками и играющими центральную роль в регуляции клеточной пролиферации. Мутации приводят к постоянной активации Ras, неконтролируемому клеточному делению, опухолевому росту и метастазированию. Соматические мутации в открытом около 30 лет тому назад одном из генов семейства Ras, K-Ras, связаны примерно с 30 процентами злокачественных новообразований у человека, включая 90 процентов случаев рака поджелудочной железы, 40 процентов случаев рака толстого кишечника, 20 процентов случаев немелкоклеточного рака легкого. Связанные с мутацией в гене K-Ras онкологические заболевания имеют, как правило, агрессивное течение и плохо поддаются стандартным методам терапии.
До сих пор у ученых не получалось найти «ахиллесову пяту» мутантного белка K-Ras, позволяющую подавить его активность, ввиду невозможности выявить аллостерические регуляторные центры белка — участки связывания ингибиторов. Группе под руководством Кевана Шоката (Kevan M. Shokat) удалось сделать это благодаря тому, что объектом исследования была выбрана мутантная вариация K-Ras, в которой произошла замена аминокислоты глицин на аминокислоту цистеин в 12-й позиции (G12C). Ранее исследователи пытались работать с другими мутантными версиями K-Ras, что не приносило результата. Мутация G12C — наиболее частая у K-Ras, она ответственна за семь процентов случаев рака легких.
В течение трех лет группа Шоката протестировала более 500 низкомолекулярных химический соединений на предмет способности ковалентно связываться со свободным цистеином в G12CK-Ras. В итоге был найден потенциальный ингибитор, который, как было установлено, связывается с ранее неизвестным аллостерическим сайтом на поверхности белка в районе цистеиновой группы.
При этом наиболее важным аспектом сделанного открытия, на которое ушло в общей сложности шесть лет, подчеркнул Шокат, является то обстоятельство, что найденная молекула блокирует активность только мутантного, а не нормального белка K-Ras, благодаря нарушению присущего лишь ему биохимического механизма.
Следующим шагом группы Шоката, как указывается в пресс-релизе HHMI, станет оптимизация выявленного ими химического соединения с тем, чтобы протестировать его действие на раковых клетках с мутацией G12C. Шокат и его коллеги уже основали биотехнологическую компанию Araxes Pharma, которая в партнерстве с Janssen Biotech — подразделением Johnson & Johnson, будет заниматься подготовкой ингибитора K-Ras к клиническому использованию.
