Исследователи из Санкт-Петербурга и Черноголовки провели исследование соединений, подавляющих работу белков теплового шока, благодаря которым здоровые клетки переживают стресс, а опухоль — сопротивляется лекарствам. В результате из тысяч вариантов удалось выделить соединение, оптимальное для использования в противораковой терапии. Об этом сообщает статья, опубликованная журналом Oncotarget. Работа поддержана грантом РНФ.

Работа любого белка или белкового комплекса зависит от его пространственной конфигурации, поэтому для процесса правильного сворачивания (фолдинга) белков в клетке существует целый ряд очень точных механизмов. Принять нужную форму многим из них помогают специализированные белки-шапероны. Их работа особенно важна при повышении температуры или действии других факторов, нарушающих нормальную третичную и четвертичную структуру (собственно трехмерную свертку) белков. Поэтому большинство шаперонов относят к классу белков теплового шока, участвующих в стрессовом ответе клетки.

Их «регенерирующими» способностями пользуются и раковые клетки: активизация шаперонов повышает их выживаемость при проведении различных видов противоопухолевой терапии. «Логично предположить, что блокировка системы регуляции шаперонов может привести к повышению лекарственной чувствительности клеток», — утверждает заведующая лабораторией защитных механизмов клетки Института цитологии РАН Ирина Гужова, один из ведущих авторов работы.

Исследователи использовали модельные опухолевые клетки линии HeLa, содержащие бактериальный ген люциферазы. При нормальных условиях этот белок флуоресцировал (светился), но температурный стресс приводил к нарушению его пространственной структуры и прекращению свечения. Оно возобновлялось лишь под действием шаперонов, которые восстанавливали нормальную форму люциферазы, что позволило ученым провести скрининг более чем 1000 веществ-ингибиторов (условно, подавляющих работу) белков теплового шока из библиотеки InterBioScreen, созданной учеными подмосковной Черноголовки.

Среди них удалось выделить несколько молекул, которые были способны эффективно подавлять свечение люциферазы, а значит, и работу шаперонов после температурного шока и, следовательно, возможности опухолевых клеток восстанавливаться. Наиболее перспективным авторы называют соединение CL-43, которое ингибировало появление белков теплового шока. Как результат, клетки HeLa-Luc становились более чувствительны к воздействию противоопухолевых препаратов, таких как этопозид, цисплатин и доксорубицин.

Молекулы CL-43 не продемонстрировали токсических эффектов на культуре обычных клеток-фибробластов. Все это, по мнению ученых, делает соединение новым перспективным компонентом для лечения раковых заболеваний, в том числе и в составе коктейлей для химиотерапии. «Пробивая брешь» в собственной защите опухолевых клеток, соединение позволит снизить дозы используемых при этом токсичных препаратов.

Исследователи из Санкт-Петербурга и Черноголовки провели исследование соединений, подавляющих работу белков теплового шока, благодаря которым здоровые клетки переживают стресс, а опухоль — сопротивляется лекарствам. В результате из тысяч вариантов удалось выделить соединение, оптимальное для использования в противораковой терапии. Об этом сообщает статья, опубликованная журналом Oncotarget. Работа поддержана грантом РНФ.

Работа любого белка или белкового комплекса зависит от его пространственной конфигурации, поэтому для процесса правильного сворачивания (фолдинга) белков в клетке существует целый ряд очень точных механизмов. Принять нужную форму многим из них помогают специализированные белки-шапероны. Их работа особенно важна при повышении температуры или действии других факторов, нарушающих нормальную третичную и четвертичную структуру (собственно трехмерную свертку) белков. Поэтому большинство шаперонов относят к классу белков теплового шока, участвующих в стрессовом ответе клетки.

Их «регенерирующими» способностями пользуются и раковые клетки: активизация шаперонов повышает их выживаемость при проведении различных видов противоопухолевой терапии. «Логично предположить, что блокировка системы регуляции шаперонов может привести к повышению лекарственной чувствительности клеток», — утверждает заведующая лабораторией защитных механизмов клетки Института цитологии РАН Ирина Гужова, один из ведущих авторов работы.

Исследователи использовали модельные опухолевые клетки линии HeLa, содержащие бактериальный ген люциферазы. При нормальных условиях этот белок флуоресцировал (светился), но температурный стресс приводил к нарушению его пространственной структуры и прекращению свечения. Оно возобновлялось лишь под действием шаперонов, которые восстанавливали нормальную форму люциферазы, что позволило ученым провести скрининг более чем 1000 веществ-ингибиторов (условно, подавляющих работу) белков теплового шока из библиотеки InterBioScreen, созданной учеными подмосковной Черноголовки.

Среди них удалось выделить несколько молекул, которые были способны эффективно подавлять свечение люциферазы, а значит, и работу шаперонов после температурного шока и, следовательно, возможности опухолевых клеток восстанавливаться. Наиболее перспективным авторы называют соединение CL-43, которое ингибировало появление белков теплового шока. Как результат, клетки HeLa-Luc становились более чувствительны к воздействию противоопухолевых препаратов, таких как этопозид, цисплатин и доксорубицин.

Молекулы CL-43 не продемонстрировали токсических эффектов на культуре обычных клеток-фибробластов. Все это, по мнению ученых, делает соединение новым перспективным компонентом для лечения раковых заболеваний, в том числе и в составе коктейлей для химиотерапии. «Пробивая брешь» в собственной защите опухолевых клеток, соединение позволит снизить дозы используемых при этом токсичных препаратов.