Предложен эффективный путь решения проблемы селективности химиотерапевтических препаратов

Разработчики химиотерапевтических средств пока только мечтают о создании селективных препаратов, атакующих лишь злокачественные клетки. Французские учёные предлагают в журнале Angewandte Chemie новый подход к решению старой проблемы: фермент бета-галактозидаза генерирует активный препарат из неактивного предшественника, так называемого пролекарства, который может быть захвачен только раковыми клетками.

В последние годы было обнаружено множество специфических опухолевых маркеров: это рецепторы, обычно присутствующие на поверхности мембран раковых клеток, но при этом не встречающиеся (или почти не встречающиеся) на клетках здоровых. Ранее учёные пытались использовать специфические антитела для селективной доставки лекарств строго к поверхности онкоклеток. Основной недостаток такого подхода — постоянный риск нежелательных иммунных реакций организма, не говоря уже о высокой стоимости, сложности разработки и производства специфических антител.

Исследователи под руководством Себастьяна Папо (Sébastien Papot) из Университета Пуатье (Франция) предложили более простой подход к достижению селективности, не обремененный антителами. Их метод основан на применении пролекарства, состоящего из четырёх компонентов: актуального цитотоксичного агента, лиганда, способного распознавать один из специфических раковых рецепторов (в чём тут принципиальное отличие от антитела?), «триггера» релиза (галактоза) и линкера, связывающего все части воедино.

В начале лиганд связывается со специфическим рецептором на поверхности раковой клетки. Затем происходит фолдинг клеточной мембраны с образованием содержащего рецептор и пролекарство «пузыря», который втягивается внутрь клетки (рецепторно-опосредованный эндоцитоз). После этого «пузырь» наполняется лизосомами, клеточными органеллами, содержащими, помимо прочего, фермент бета-галактозидазу, задача которого — отщепление галактозы от полисахаридов. Именно поэтому «триггер» релиза, входящий в состав пролекарства, является галактозой. При отщеплении «триггера» ферментом происходит спонтанный распад линкера и выделение активного препарата, который убивает клетки опухоли, блокируя клеточное деление.

Кроме того, активный препарат способен покидать первичную раковую клетку, в которой он образовался, и немедленно абсорбироваться соседними, не менее злокачественными клетками, убивая и их тоже. Это очень полезное свойство, поскольку опухоли часто составлены из разных типов клеток. Более удалённые здоровые клетки при этом практически не затрагиваются (не успевают). Они также не способны взаимодействовать с пролекарством, так как точно не обладают нужными для этого специфическими раковыми рецепторами.

Предварительные результаты испытаний на животных показали высокую эффективность пролекарства: опухоли резко уменьшались в размерах, в то время как введение простого цитостатика (вещества, останавливающего клеточное деление) не имело эффекта.

Подготовлено по материалам Angewandte Chemie.

Разработчики химиотерапевтических средств пока только мечтают о создании селективных препаратов, атакующих лишь злокачественные клетки. Французские учёные предлагают в журнале Angewandte Chemie новый подход к решению старой проблемы: фермент бета-галактозидаза генерирует активный препарат из неактивного предшественника, так называемого пролекарства, который может быть захвачен только раковыми клетками.

В последние годы было обнаружено множество специфических опухолевых маркеров: это рецепторы, обычно присутствующие на поверхности мембран раковых клеток, но при этом не встречающиеся (или почти не встречающиеся) на клетках здоровых. Ранее учёные пытались использовать специфические антитела для селективной доставки лекарств строго к поверхности онкоклеток. Основной недостаток такого подхода — постоянный риск нежелательных иммунных реакций организма, не говоря уже о высокой стоимости, сложности разработки и производства специфических антител.

Исследователи под руководством Себастьяна Папо (Sébastien Papot) из Университета Пуатье (Франция) предложили более простой подход к достижению селективности, не обремененный антителами. Их метод основан на применении пролекарства, состоящего из четырёх компонентов: актуального цитотоксичного агента, лиганда, способного распознавать один из специфических раковых рецепторов (в чём тут принципиальное отличие от антитела?), «триггера» релиза (галактоза) и линкера, связывающего все части воедино.

В начале лиганд связывается со специфическим рецептором на поверхности раковой клетки. Затем происходит фолдинг клеточной мембраны с образованием содержащего рецептор и пролекарство «пузыря», который втягивается внутрь клетки (рецепторно-опосредованный эндоцитоз). После этого «пузырь» наполняется лизосомами, клеточными органеллами, содержащими, помимо прочего, фермент бета-галактозидазу, задача которого — отщепление галактозы от полисахаридов. Именно поэтому «триггер» релиза, входящий в состав пролекарства, является галактозой. При отщеплении «триггера» ферментом происходит спонтанный распад линкера и выделение активного препарата, который убивает клетки опухоли, блокируя клеточное деление.

Кроме того, активный препарат способен покидать первичную раковую клетку, в которой он образовался, и немедленно абсорбироваться соседними, не менее злокачественными клетками, убивая и их тоже. Это очень полезное свойство, поскольку опухоли часто составлены из разных типов клеток. Более удалённые здоровые клетки при этом практически не затрагиваются (не успевают). Они также не способны взаимодействовать с пролекарством, так как точно не обладают нужными для этого специфическими раковыми рецепторами.

Предварительные результаты испытаний на животных показали высокую эффективность пролекарства: опухоли резко уменьшались в размерах, в то время как введение простого цитостатика (вещества, останавливающего клеточное деление) не имело эффекта.

Подготовлено по материалам Angewandte Chemie.