Развитие резистентности бактерий к существующим антибиотикам — глобальная проблема. Именно это обусловило заметное снижение эффективности антибиотикотерапии в последние годы. Неслучайно теме борьбы с резистентностью возбудителей бактериальных инфекций было посвящено специальное заседание на 71-й сессии Генассамблеи ООН.

Решающая роль в этой борьбе отводится прогнозированию развития резистентности в зависимости от режима антибиотикотерапии. Чтобы установить взаимосвязь между селекцией резистентных мутантов и концентрацией антибиотика и тем самым получить ключи к управлению этим процессом, сегодня применяются так называемые динамические системы.

Они позволяют проследить возникновение и гибель мутантов in vitro при моделировании реальных условий клинического применения антибиотиков.

Почему динамические системы? Вследствие видовых различий в фармакокинетике, кинетике транспорта лекарства в организме, по результатам, полученным на инфицированных животных, невозможно прогнозировать фармакодинамику, динамику действия лекарства, в клинике. В отличие от традиционных испытаний на животных динамические системы позволяют изучать фармакодинамику антибиотиков при моделировании in vitro их фармакокинетики именно у человека, а не у крыс, кроликов или собак.

Основными элементами конструкции динамических систем являются колбы, шланги и насосы,

с помощью которых можно имитировать in vitro условия взаимодействия антибиотика с бактериями в человеческом организме.

Исследования антибиотикорезистентности бактерий с помощью динамических систем развернуты в США, Германии, Канаде, Великобритании, Корее, КНР. В США под эгидой Национальных институтов здоровья объявлена пятилетняя программа таких исследований, однако первая работа на эту тему, опубликованная в журнале Antimicrobial Agents and Chemotherapy, была сделана российскими учеными — сотрудниками Научно-исследовательского института по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе (сегодня — ФГБНУ «НИИНА»). Именно они впервые установили зависимость изменений в чувствительности золотистого стафилококка к фторхинолонам от их концентрации.

А из нашего окна вся устойчивость видна

Оказалось, что кривые зависимости «концентрация — резистентность» по форме напоминают колокол: при очень высоких и очень низких уровнях концентрации антибиотиков устойчивость почти не формируется, а при средних количество резистентных бактерий возрастает в десятки и сотни раз.

Объяснить этот факт удалось теорией «окна резистентности», согласно которой селекция устойчивых мутантов наиболее вероятна, когда уровни антибиотика выше его минимальной подавляющей концентрации — МПК, но ниже минимальной концентрации, предотвращающей такую селекцию, — МПКМ.

Это открытие ломает существующие представления об МПК как об основном ориентире (target) при оптимизации антибиотикотерапии, ведь селекция резистентных мутантов возможна как раз тогда, когда концентрация антибиотика выше, а не ниже МПК.

Динамические системы стали настоящим прорывом в прогнозировании антибиотикорезистентности бактерий, но пока такие исследования проведены лишь для ограниченного числа пар «антибиотик — патоген».

Распространение того же подхода на новые объекты, считает директор ФГБНУ «НИИНА» член-корреспондент РАН Александр Фирсов, позволит разработать общую методологию прогнозирования и предупреждения развития резистентности возбудителей инфекций.

По ком звонит колокол на графике

В рамках работ, проведенных в ФГБНУ «НИИНА» по проекту Российского научного фонда (РНФ), количественные соотношения «концентрация — резистентность» удалось установить для гликопептидов и окзазолидинонов в отношении золотистого стафилококка, а также для фторхинолонов в отношении кишечной и синегнойной палочек, а еще для палочки Фридлендера.

При этом оказалось, что лишь даптомицин (липопептидный антибиотик) при стафилококковых инфекциях и ципрофлоксацин (фторхинолоновый антибиотик) при инфекциях, вызванных кишечной палочкой, способны предотвратить развитие резистентности — их терапевтические концентрации выше «антимутантных».

Колокол звонит по другим парам «антибиотик — патоген»: селекция резистентных мутантов возможна при рекомендуемых режимах дозирования ванкомицина (гликопептид) и линезолида (окзазолидинон) для золотистого стафилококка, а ципрофлоксацина — для синегнойной палочки и палочки Фридлендера.

Совсем недавно Александр Фирсов и его сотрудники установили, что применение линезолида с рифампицином полностью блокирует возникновение резистентности стафилококков к первому антибиотику и частично — ко второму. По мнению Фирсова, комбинированная антибиотикотерапия может снизить риск развития резистентности возбудителей инфекционных заболеваний.