Pfizer намерен опротестовать решение суда по патенту на Celebrex

В 2007 году в некоем гене обнаружились мутации, которые явно были связаны с ожирением и диабетом второго типа. Ген назвали FTO (fat mass and obesity-associated protein). Дальнейшие исследования, в том числе эксперименты на мышах, подтвердили, что он влияет на массу тела, и с тех пор его стали считать едва ли не главным геном ожирения. Долгое время связь между мутациями в FTO и ожирением оставалась чисто статистической, однако недавно удалось выяснить (хотя бы отчасти), какой механизм связывает одно с другим.

Однако, несмотря на обширные исследования, посвящённые FTO, некоторые странности продолжали смущать учёных. Например, считается, что ожирение возникает из-за чрезмерной активности этого гена или же его полного отсутствия, но при этом мало кому удавалось увидеть, чтобы связанные с ожирением мутации вызывали изменения в активности FTO. Эти мутации приходились на интронные участки в гене, которые не могли влиять на интенсивность синтеза мРНК и которые потом вырезались из мРНК при её созревании, не внося ничего в готовый белок. И всё же эти мутации тоже явно имели отношение к ожирению.

Разгадать эту странность удалось исследователям из Чикагского университета (США). Они взялись проверить, как FTO-мутации скажутся на других генах. Так удалось выйти на IRX3, который кодирует фактор транскрипции, определяющий активность других генов. Этот IRX3 особенно активен в мозге, где он может влиять на метаболизм и пищевое поведение.

Когда же исследователи попробовали точно определить взаимное расположение генов IRX3 и FTO на хромосоме в клетках мышей, рыб и человека, то оказалось, что регуляторные области, определяющие активность IRX3, находятся как раз внутри интронных участков FTO. На активность самого FTO эти последовательности не влияют, они для него — просто интроны, которые будут вырезаны при созревании мРНК. Но зато эти участки очень важны для IRX3. Так и получается, что мутация, которая попала в один ген, на самом деле влияет на другой.

Оба гена разделяет несколько сотен оснований, и чтобы понять, как последовательность в одном влияет на активность другого, Марсело Нобреге (Marcelo Nóbrega) и его коллегам пришлось строить трёхмерную модель хромосомы, которая включала FTO и IRX3. Пространственные петли и изгибы хромосомной ДНК как раз позволяли сблизиться последовательностям, которые были бы далеко друг от друга, будь ДНК прямой, как палка.

То, что IRX3 тоже влияет на массу тела, удалось показать опытами на мышах: когда животных лишали этого гена, они делались на 30% худее обычных мышей, и причиной тому было отсутствие жировых накоплений. Мыши без IRX3 оставались худыми даже на жирной диете, их жировые клетки были просто меньше, чем у обычных мышей, а количество жиросжигающих бурых жировых клеток увеличивалось. Кроме того, мыши без IRX3 лучше перерабатывали глюкозу и были боле устойчивы к диабету второго типа. При этом вовсе не требовалось убирать этот ген изо всех клеток тела, достаточно было выключить IRX3 только в гипоталамусе — области мозга, отвечающей среди прочего за энергетические расходы и пищевое поведение.

Что же до практического применения этих результатов, то не будем забывать, что IRX3 управляет множеством генов, и поэтому, прежде чем его отключать, нужно убедиться, что, помимо снижения веса, его молчание не даст никаких других побочных эффектов.

Впрочем, эта работа замечательна не только и не столько тем, что в ней описывают ещё один «ген ожирения»; кто бы сомневался, что такое комплексное физиологическое явление зависит не от одного FTO. Более любопытно здесь то, как учёным удалось показать всю сложность устройства генома, с его в буквальном смысле взаимно перепутанными генами, влияние которых друг на друга определяется их пространственным расположением. И это, конечно, заставляет задуматься о том, как мало мы знаем о генетической кухне живой клетки: несмотря на то что мы уже научились различать все «слова», заключённые в ДНК, нам ещё предстоит понять, что они означают.

Результаты исследования опубликованы в журнале Nature.