Первый пациент получил дозу препарата, разработанного с использованием генеративного ИИ
Insilico Medicine объявила о начале дозирования пациентов в исследовании III фазы GENESIS-IPF-3 препарата рентосертиб (rentosertib, ISM001-055) для лечения идиопатического легочного фиброза (ИЛФ). Как сообщила компания, первый пациент получил дозу препарата в больнице Пекинского союза медицинского колледжа. В тот же день к исследованию приступила Шанхайская легочная больница.
Исследование рассчитано на 320 участников
GENESIS-IPF-3 — проспективное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами. В него планируется включить 320 участников в 47 медицинских центрах Китая.
Участники будут получать рентосертиб один раз в сутки в течение 52 недель. Основной конечной точкой станет годовая скорость снижения форсированной жизненной емкости легких (FVC). Среди ключевых вторичных конечных точек — время до первого события, свидетельствующего о прогрессировании заболевания.
Руководителем исследования назначен профессор Сюй Цзоцзюнь из больницы Пекинского союза медицинского колледжа. Соруководителями стали академик Чжун Наньшань и Чэнь Чан.
«Препарат остается исследовательским и не одобрен ни одним регуляторным органом».
На текущем этапе рентосертиб остается исследовательским препаратом и не имеет регистрационного одобрения.
Рентосертиб блокирует мишень TNIK
Рентосертиб представляет собой низкомолекулярный ингибитор TNIK (TRAF2 and NCK-interacting kinase). В Insilico Medicine рассматривают TNIK как мишень, связанную с патологическими процессами фиброза.
В исследовании, опубликованном в Nature Medicine, рентосертиб описан как низкомолекулярный ингибитор TNIK, разработанный с использованием генеративного ИИ. Авторы также указывают, что мишень TNIK была выявлена с применением генеративного ИИ.
Поэтому корректнее говорить о препарате, разработанном с использованием генеративного ИИ, а не о препарате, полностью созданном искусственным интеллектом. ИИ применялся в процессе поиска мишени и разработки молекулы, тогда как дальнейшее доклиническое и клиническое развитие проводилось в рамках фармацевтической разработки.
Что показало предыдущее исследование
Переход рентосертиба в III фазу стал следующим этапом после завершения рандомизированного исследования IIa фазы.
В исследование включили 71 пациента с ИЛФ. Участники в течение 12 недель получали рентосертиб в дозах 30 мг один раз в сутки, 30 мг два раза в сутки или 60 мг один раз в сутки либо плацебо.
Наиболее выраженное изменение FVC наблюдалось в группе 60 мг один раз в сутки: среднее изменение составило +98,4 мл через 12 недель. В группе плацебо показатель составил −20,3 мл. При этом основной целью исследования IIa фазы была оценка безопасности и переносимости препарата.
Полученные во IIa фазе результаты стали основанием для дальнейшего клинического исследования, однако сами по себе не позволяют делать вывод о клинической эффективности рентосертиба при более длительном применении. Это предстоит оценить в III фазе.
Протеомный анализ показал изменения показателей биологического возраста
Дополнительный анализ данных исследования IIa фазы был посвящен оценке протеомных часов старения. В публикации в Nature Biotechnology исследователи проанализировали образцы сыворотки пациентов и оценили шесть показателей прогнозируемого биологического возраста.
Все шесть протеомных часов демонстрировали связанные с лечением изменения в сторону снижения прогнозируемого биологического возраста. Наиболее последовательный сигнал наблюдался у пациентов, получавших рентосертиб 30 мг два раза в сутки.
Эти результаты привлекли внимание специалистов по биологии старения. Как сообщает BFM, профессор Гарвардской медицинской школы Вадим Гладышев, участвовавший в создании некоторых из использованных протеомных часов, отметил:
«Это первое исследование, которое очень ясно показывает, что прогнозируемый биологический возраст может быть снижен».
— Вадим Гладышев, профессор Гарвардской медицинской школы
При этом сам исследователь отметил ограничения работы, в том числе небольшой размер выборки. Кроме того, клиническое исследование проводилось только среди пациентов с фиброзом легких, поэтому полученные результаты нельзя автоматически распространять на здоровых людей или другие заболевания.
В анализе также были выявлены изменения траекторий 326 белков по сравнению с плацебо. Часть измененных белков была связана с возрастными процессами, а анализ наборов генов дал результаты, согласующиеся с сеноморфическим эффектом.
При этом снижение показателя прогнозируемого биологического возраста нельзя автоматически интерпретировать как доказательство клинического омоложения организма. Протеомные часы отражают расчетные показатели, а не непосредственное измерение продолжительности жизни или функционального состояния организма.
Следующий этап — проверка препарата в III фазе
GENESIS-IPF-3 должен дать более масштабную оценку эффективности и безопасности рентосертиба при длительном применении. В отличие от предыдущего 12-недельного исследования, III фаза рассчитана на 52 недели и включает значительно большее число участников.
Основное внимание будет уделено динамике FVC — одному из ключевых показателей прогрессирования ИЛФ. Результаты исследования позволят оценить, способен ли рентосертиб замедлять снижение функции легких по сравнению с плацебо, а также уточнить его профиль безопасности.
Рентосертиб также получил статус орфанного препарата от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в феврале 2023 года.
Что будет означать III фаза
Переход к III фазе означает, что программа рентосертиба перешла к более масштабной проверке полученных ранее результатов. При этом сам факт начала такого исследования не означает подтвержденной эффективности препарата или его близкого выхода на рынок.
После завершения III фазы потребуется оценить полученные результаты, представить их регуляторным органам и пройти соответствующие процедуры регистрации. Поэтому говорить о будущем одобрении препарата пока преждевременно.
Интерес к рентосертибу связан сразу с двумя направлениями его изучения: потенциальным влиянием на прогрессирование ИЛФ и изменениями протеомных показателей, связанных с биологическим возрастом. Насколько эти наблюдения сохраняются при более длительном лечении и какое клиническое значение они имеют, должно показать исследование III фазы.
