Педиатрия вслепую: что происходит с клиническими исследованиями препаратов для детей

Обеспечение безопасности и эффективности лекарств для детей — одна из задач здравоохранения. Но реальность такова, что большое количество препаратов до сих пор не имеют адаптированных детских форм и доказательной базы. В День защиты детей редакция GxP News подготовила обзор, посвященный проблемам, связанным с клиническими исследованиями в педиатрии.

Стремление оградить детей от «медицинских опытов», то есть от участия в клинических исследованиях, закономерно привело к тому, что педиатрия оказалась практически отрезанной от достоверных данных об эффективности и безопасности лекарственных средств. В последние годы отношение общества к исследованиям с участием детей начало меняться, но процесс идет медленно.

Согласно сведениям ВОЗ, на 2010 год для лечения около 75% детских болезней не было специализированного лекобеспечения. По данным Европейского агентства по лекарственным средствам, которое в 2005 году представило первое руководство по вопросам безопасности лекарств для детей, более 50% препаратов, используемых в педиатрической практике, не были разрешены к применению («unlicensed») или назначались «вне инструкции» («off-label»).

На 2025 год примерный перечень ВОЗ содержит более 520 препаратов, в том числе 374 препарата для детей. Однако, несмотря на то что в мире, в том числе и в России, зарегистрировано большое количество лекарственных средств, разрешенных к применению у детей, лишь небольшая часть из них имеет доказанную эффективность и безопасность, а еще часть оказывается попросту неэффективной. В первую очередь потому, что в большинстве областей педиатрии не проводятся контролируемые клинические исследования у детей.

Замминистра здравоохранения Сергей Глаголев на заседании Экспертного совета по здравоохранению в 2020 году назвал такие цифры применения препаратов off-label: 20% в общем объеме назначений и более 70% в педиатрии. В одном из докладов говорилось, что в Европейском союзе в педиатрии в условиях стационара доля назначений off-label — от 13 до 69%, а в амбулатории — от 2 до 100%.

«В педиатрии наиболее остро встают проблемы, связанные с отсутствием клинических исследований лекарственных препаратов для детской популяции и применением препаратов off-label. Врачи-педиатры находятся в крайне уязвимом положении,  действуя на свой страх и риск», — говорит врач-педиатр детской клиники «Фэнтези» Василий Денисов.

Чаще всего назначения off-label получают самые сложные и беззащитные пациенты: новорожденные (особенно недоношенные дети с экстремально низкой массой тела), малыши с врожденными пороками развития (например, пороками сердца), пациенты отделений гематологии, онкологии и иммунологии. Сюда же относятся дети, нуждающиеся в трансплантации органов, больные муковисцидозом и другими орфанными заболеваниями. Именно в этих группах врачам чаще всего приходится применять препараты, формально не одобренные для их возраста.

Врачи-педиатры всегда подчеркивают: дети — это не «маленькие взрослые». Детские специалисты разделяют педиатрическую популяцию на пять подгрупп: недоношенные новорожденные и рожденные в срок новорожденные (0–27 дней), младенцы/малыши (28 дней — 2 года), дети (2–11 лет) и подростки (11–16/18 лет). Очевидно, что лекарственные формы и дозировки препаратов для взрослых неприменимы для подростков и совершенно не подходят для грудничков и маленьких детей. Помимо различий в росте и весе, эти группы отличаются особенностями физиологии и метаболизма. В идеале предназначенные для них лекарства должны быть созданы исходя из анатомических и физиологических характеристик организма. Кроме того, детский организм имеет неполное развитие или даже отсутствие ряда ферментных систем, играющих особую роль в биотрансформации лекарственных веществ.

«Применение препаратов off-label несет в себе определенные трудности. Среди них — сложность подбора эффективной дозы. Мало того, что детский метаболизм отличается от взрослого, так еще он различается и внутри конкретных детских групп. И это без учета состояния органов и систем, прямо или косвенно затронутых основным заболеванием», — говорит врач-педиатр Василий Денисов.

Очевидно, что огромной проблемой и для врачей, и для родителей является необходимость самим дробить таблетки, вскрывать и делить капсулы, чтобы получить нужную дозировку.

«В свое время я работал с новорожденными малышами с тяжелыми врожденными пороками. Препараты в таблетированных формах, абсолютно не предназначенные для приема новорожденными детьми, приходилось делить на восемь частей, что было абсолютно рутинной ежедневной практикой», — рассказывает Василий Денисов.

Помимо того, что этот процесс сложен и неудобен, он повышает и другие риски: терапия может оказаться недостаточно эффективной, а побочных реакций может стать больше. Особенно уязвимы маленькие дети: кроме того, что лекарство часто невкусное, еще и неизвестно, какое количество препарата в нерекомендованной форме дойдет до кровотока малыша и какой эффект окажут Вспомогательные вещества

» href=»https://gxpnews.net/terminologiya/vspomogatelnye-veshhestva/» >вспомогательные вещества.

Как замотивировать производителя

Разработка лекарственных средств для детей, а тем более проведение клинических исследований сопряжены с целым спектром проблем, но в первую очередь являются для производителей рискованными с коммерческой точки зрения. В «Отчете ВОЗ о международных руководствах относительно препаратов для детей» 2010 года (Report to WHO concerning international guidelines for paediatric medicines) называются следующие причины:

от препаратов для детей не приходится ожидать больших объемов продаж;
особенности дозировки того или иного лекарства в детском возрасте часто неизвестны или не доказаны;
рекомендуемые для разных возрастных групп дозы отличаются, поэтому препарат должен обеспечивать разные режимы дозирования, что приводит к удорожанию разработки, а появление новых доказательных данных может сделать медикамент менее востребованным;
жидкие лекарственные формы, применяемые в педиатрии, менее стабильны по сравнению с твердыми, поэтому у них меньшие сроки хранения, что также имеет коммерческие последствия;
нестабильность лекарств в жидкой форме ставит под вопрос саму возможность разработки таких препаратов, хотя именно они предпочтительны для детей.

В другом документе — «Содействие безопасности лекарственных средств для детей» — ВОЗ рекомендует странам–членам организации приложить усилия к усовершенствованию научных основ клинических испытаний с участием детей и разработке национальных баз данных, которые будут содержать актуальную информацию об эффективности и безопасности препаратов.

На сегодняшний день в мировой практике все еще отсутствует единый подход к этому вопросу. Однако ряд стран смогли «замотивировать» фармкомпании проводить организованные клинические исследования с участием детей.

Так, американские регуляторы предоставляют производителям ряд преференций. Например, механизм «педиатрической эксклюзивности» (Pediatric Exclusivity), который предусматривает дополнительные шесть месяцев патентной защиты за проведение клинисследований лекарств, вошедших в «Перечень приоритетных препаратов в педиатрии» (Paediatric Priority List).

В Европе с июля 2008 года при регистрации любых новых препаратов или новых показаний к лекарствам клинические исследования стали обязательными. В случае если лекарство одобрено регулятором как детское, производитель также получает дополнительные шесть месяцев «педиатрической эксклюзивности».

«В компании Roche педиатрические исследования стали неотъемлемой частью комплексной программы разработки инновационных молекул. Исследования инициируются во всех случаях, когда заболевание актуально для детского возраста. Если препарат предназначен и для взрослых, и для детей, то исследования в педиатрической популяции обычно одобряются только после получения данных о безопасности на взрослых пациентах. Процесс идет „от старших к младшим“: сначала группа 12–18 лет, и только после подтверждения безопасности — более младшие возрастные категории», — рассказывает руководитель отдела клинических исследований Roche в России Юлия Никифорова.

У Roche есть и успешный опыт исследований в России. Например, компания проводила и ведет исследования в области орфанных заболеваний, например, спинальная мышечная атрофия (СМА), где применение инновационного препарата началось именно с педиатрической популяции.

В российских рамках

В российском законодательстве в статье 43 Федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» говорится: «Проведение клинического исследования с участием детей возможно, только если оно необходимо для укрепления здоровья детей или профилактики инфекционных заболеваний в детском возрасте, либо если целью такого исследования является получение данных о наилучшей дозировке лекарственного препарата для лечения детей. <…> такому исследованию должно предшествовать клиническое исследование <…> на совершеннолетних гражданах».

В 2014 году в закон была внесена поправка, разрешающая признавать результаты зарубежных исследований для орфанных препаратов. В 2021 году Минздрав РФ рассматривал инициативу, которая позволила бы регистрировать показания к применению препаратов у детей на основе зарубежных КИ, а также систематизированного опыта применения в федеральных медицинских организациях и литературных данных. Это касалось препаратов, длительно используемых, но не имеющих официальных показаний для детей. Но вместо этого к закону №323-ФЗ были приняты поправки, согласно которым можно назначать препараты, включенные в клинические рекомендации или стандарты оказания медпомощи, по показаниям, не указанным в инструкциях. Перечень устанавливает Правительство РФ и касается он в основном онкогематологических препаратов.

В 2009 году Союз педиатров России (СПР) разработал Национальный педиатрический формуляр лекарственных средств, в который вошли лекарства с доказанной эффективностью и безопасностью применения у детей с точки зрения доказательной медицины. Однако формуляр носит рекомендательный характер и не является обязательным для использования медорганизациями.

Гарантией полного представления о профиле безопасности лекарственного средства у детей может служить только сочетание клинических исследований в детской популяции с функционирующей системой фармаконадзора в стране. В ситуации сворачивания клинических исследований международными компаниями актуальным становится переход на законодательство ЕАЭС. Но пока развитие Фармакопеи ЕАЭС продолжается, поэтому вопросы клинических исследований в детской популяции только будут обсуждаться в ближайшие несколько лет.

Кроме того, по мнению вице-президента по исследованиям и разработкам компании «Генериум» Равиля Хамитова, большой проблемой может стать нехватка врачей-педиатров в РФ и странах ЕАЭС, достаточно квалифицированных для клинических исследований и имеющих релевантный опыт.

«Это напрямую связано с малым количеством проводимых исследований. Даже когда в стране проводилось до 800 клинических исследований одномоментно, педиатрических из них было лишь порядка 10%. Поэтому когорта врачей-исследователей не сформировалась, они не получали этот релевантный опыт. Нет опыта — нет одобрения в Минздраве РФ», — говорит он.

Опыт клинических исследований с участием детей есть у российской компании «Нанолек» в рамках разработки вакцины против ВПЧ. Результаты, полученные по итогам исследования, позволили расширить показания к применению у детей в возрасте от 9 до 17 лет.

Как рассказала GxP News директор департамента доклинических и клинических исследований компании «Нанолек» Майя Бенашвили, действующая система регулирования позволяет проводить исследования с участием детей в соответствии с международными стандартами и с высоким уровнем безопасности участников.

«При этом важно отметить, что в России сформирована качественная инфраструктура для проведения педиатрических исследований, а уровень экспертизы исследовательских центров позволяет реализовывать такие проекты на высоком уровне», — говорит Майя Бенашвили.

Она также подчеркнула, что педиатрические клинические исследования требуют тесной работы с родителями и соблюдения процедур информированного согласия.

Юлия Никифорова из компании Roche это подтверждает: «Процедура информированного согласия в педиатрии гораздо сложнее. Согласие подписывается обоими родителями (законными опекунами), а начиная с определенного возраста — и самим ребенком. Мы готовим разные формы документов, адаптированные под возраст пациента, чтобы участие в исследовании было максимально осознанным и прозрачным для семьи».

Майя Бенашвили отметила, что в ряде случаев исследования предполагают более длительную подготовку и наблюдение, а стоимость таких проектов, как правило, выше по сравнению со взрослыми клиническими исследованиями. По мнению эксперта, действующий подход, закрепленный в 61-ФЗ, обеспечивает необходимый баланс между развитием КИ и защитой несовершеннолетних участников.

«Вместе с тем было бы полезно дополнительно уточнить отдельные практические сценарии, связанные с проведением исследований у детей. Например, случаи, когда препарат в России предполагается к применению только в детской популяции, а международная программа разработки одновременно включает исследования у взрослых. Такие разъяснения могли бы повысить предсказуемость регуляторных процедур для разработчиков без снижения требований к безопасности исследований», — считает Майя Бенашвили.

С тем, что разработка детских препаратов затратна для фармкомпаний, согласился директор по экономике здравоохранения Р-Фарм Александр Быков. По его словам, это в том числе связано с более жесткими требованиями к таким лекарствам.

«Поэтому основная задача — сделать их разработку экономически оправданной. Здесь мог бы помочь комплекс мер поддержки: например, приоритетное включение таких лекарственных препаратов в перечни, гарантированный объем закупок и специальные подходы к ценообразованию», — сказал он.

Александр Быков также отметил, что отдельной задачей является формирование конкретной потребности, а именно: какие МНН, дозировки и лекарственные формы действительно необходимы системе здравоохранения.

Клинические исследования с участием детей реализует и компания Biocad. В частности, сейчас проходит исследование оригинального препарата нетакимаб у детей со среднетяжелым и тяжелым бляшечным псориазом, охватывающее 155 пациентов в возрасте от 6 до 17 лет. Компанией уже поданы документы на регистрацию препарата для детского применения.

«На наш взгляд, действующее регулирование в сфере клинических исследований с участием детей уже предусматривает высокий уровень защиты несовершеннолетних пациентов и учитывает специфику педиатрических исследований. При этом по мере развития инновационной терапии важно продолжать совершенствовать механизмы экспертной и этической поддержки, а также создавать условия для развития клинических исследований в социально значимых и редких заболеваниях. Это позволит расширять доступ несовершеннолетних пациентов к современным методам терапии», — говорит заместитель генерального директора по клинической разработке и исследованиям Biocad Юлия Линькова.

Модель государственного регулирования обращения препаратов для детей требует не только взвешенного и научно обоснованного подхода, но и наличия мер, стимулирующих фармацевтическую разработку препаратов. По мнению Равиля Хамитова из «Генериум», для защиты прав детей и ускорения разработки безопасных лекарственных препаратов возможен ряд законодательных изменений. В их числе — разработка фармацевтическими компаниями педиатрических планов исследований (по аналогии с практикой США и ЕС) на ранних этапах создания препарата и еще до завершения исследований на взрослых. Законодательное требование предоставлять план для оценки в Минздрав России стимулирует фармкомпании изучать влияние лекарств на детей, а не только на взрослых.

Также в качестве меры поддержки фармкомпаний эксперт предлагает ввести законодательные преференции для производителей, проводящих исследования с участием детей, например, продление срока действия патента на препарат или предоставление налоговых льгот для компенсации высоких затрат на педиатрические КИ, особенно за рубежом.

Еще одним важным шагом, по мнению Хамитова, является поддержка некоммерческих и академических исследований: «Снизить административные и финансовые барьеры для проведения клинических исследований, инициируемых медицинскими и научными центрами (академических КИ). Создать фонд государственного финансирования для изучения эффективности уже зарегистрированных „взрослых“ препаратов, широко применяемых off-label в детской онкологии и при орфанных заболеваниях».

Персональные лекарства

За рубежом существенный вклад в лекарственное обеспечение пациентов детского возраста вносят производственные аптеки, так как в силу ограниченности спроса фармкомпании не видят смысла реализовывать серийное производство детских дозировок. Поэтому в США и странах ЕС наблюдается тенденция к росту числа аптек, предлагающих лекарственные формы, которые изготовлены по рецепту врача для конкретного пациента.

В России в сентябре 2023 года вступил в силу закон о возрождении производственных аптек. На него возлагались большие надежды по закрытию потребности в индивидуальных дозировках лекарственных средств — прежде всего в малых дозировках лекарств для детей, развитию индивидуального и мелкосерийного изготовления препаратов, востребованных в педиатрической практике. Однако в течение прошедших лет процедуры аптечного изготовления лекарств так и не вошли в широкую практику. Этому по-прежнему мешает несовершенство нормативной базы, огромное количество юридических лакун и вопросы контроля качества препаратов аптечного изготовления.

По мнению Александра Быкова из компании Р-Фарм, в масштабах страны производственные аптеки смогли бы обеспечить мелкосерийное изготовление лекарственных препаратов для тех групп пациентов, потребности которых недостаточны для полноценного промышленного производства.

«Аптечное изготовление должно опираться на полноценную фармацевтическую разработку: выбор состава, технологии, упаковки, методов контроля качества, обоснование стабильности, сроков годности и условий хранения. По сути, научная и технологическая база должна быть сопоставима с промышленной разработкой, даже если масштаб аптечный», — говорит он.

Аптеки могут стать важным инструментом решения проблемы отсутствия детских дозировок, уверен эксперт. Но при этом, по мнению Александра Быкова, они не могут и не должны рассматриваться как полная замена промышленно произведенным лекарственным препаратам.