Печень ввязалась в лимфоузлы

Швейцарские иммунологи разрушили догму о необходимости лимфатических узлов для «знакомства» иммунных клеток с антигенами. Роль «сводника» может брать на себя печень. Это объясняет загадочные иммунные аномалии, которые иногда возникают при пересадке печени.

Иммунологии всё никак не удается поменять свой статус – полвека развития, а она всё ещё считается «молодой» среди других медико-биологических наук. Причина тому – регулярное уточнение и изменение основных, казалось бы, догм. Это и неудивительно: проследить миграцию и активацию клеток в организме не так уж и просто.

Хорошо хоть с основными участниками и этапами процесса ученые вроде бы определились – любая иммунная реакция никак не может обойтись без антигенпрезентирующих клеток, первыми встречающимися с чужеродными частицами, и Т- и В-лимфоцитов, обеспечивающих, собственно, адресные иммунные реакции. При каждом небольшом повреждении в очаг воспаления сначала приходят клетки первой линии защиты – нейтрофилы, которые «вызывают» более специализированные фагоциты, поглощающие чужеродные частицы и разрезающие их на части.

Встреча всех участников процесса и переход из одной фазы реакции в другую происходит в лимфатических узлах, рассеянных по всему организму. Фагоциты, в роли которых выступают дендритные клетки, макрофаги и даже базофилы, мигрируют по лимфатическим сосудам в ближайший лимфоузел. Здесь фагоциты «знакомят» Т- и В-лимфоциты, представляя им антигены. Здесь происходит созревание В-клеток и их превращение в плазматические, синтезирующие антитела или В-клетки памяти. Последние, в свою очередь, обеспечивают специфический иммунный ответ – уничтожают чужеродные частицы или синтезируют антитела соответственно.

Неудивительно, что отсутствие лимфатических узлов даже при сохранении всех клеток чревато тяжелейшими иммунодефицитами, не совместимыми с жизнью.

Бурхард Бехер из Университетского госпиталя Цюриха и его коллеги доказали, что в некоторых случаях функцию лимфоузла может брать на себя печень.

Лимфоузлы, рассеянные по всему организму, выступают в роли периферических фильтров, через которые протекает вся лимфа от кожи и проходят все иммунокомпетентные клетки. Примечательно, что и печень тоже выступает в роли своеобразного фильтра, но уже для венозной крови, возвращающейся от внутренних органов, в том числе петель кишечника. В ней даже есть характерные фагоцитирующие клетки – клетки Купфера, тоже способные перерабатывать антигены, но в первую очередь предназначенные для захвата и «утилизации» старых клеток крови.

С печенью же, по непонятным до сегодняшнего дня причинам, были связаны и некоторые непонятные посттрансплантационные феномены – после пересадки этого органа у реципиентов развивалась аллергия и другие признаки чрезмерной активации иммунной системы.

Авторы публикации в PLoS Biology объясняют это тем, что в печени тоже может идти активация Т-лимфоцитов.

Во многом сегодняшние представления о роли лимфоузлов основываются на изучении линии мышей (aly/aly), генетически лишенной этих образований. У этих мышей ни Бехеру, ни другим иммунологам в течение многих лет до него не удавалось обнаружить следов активации Т- или В-лимфоцитов. Авторы предположили, что это может быть связано не только с отсутствием лимфоузлов, но и какого-то неизвестного фактора, одновременно влияющего на развитие и лимфоузлов, и иммунного ответа.

Им оказалась давно известная киназа NFkB, необходимая для передачи сигнала внутри клеток. Как выяснилось, её функция была связана и с локусом aly.

То есть наблюдаемые нарушения иммунитета были связаны не только с отсутствием лимфоузлов, но и с дефектом самих клеток.

Чтобы отделить эффекты друг от друга, ученые создали химерных мышей. Эмбрионы aly/aly развивались в мышей без лимфоузлов и с описанным дефектом клеток иммунной системы. После этого Бехер и коллеги облучали своих подопечных радиацией, уничтожая их костный мозг, и пересаживали им красный костный мозг со всеми стволовыми предшественниками от генетически полноценных грызунов. Через некоторое время стволовые клетки костного мозга полностью восстанавливали всю популяцию как красных, так и белых клеток крови. В результате получались мыши, лишенные лимфоузлов, но при этом без дефекта киназы NFkB в лимфоцитах, до сегодняшнего дня вводившего в заблуждение исследователей.

И эти химеры, по наблюдениям Бехера, оказались способны реагировать на чужеродные антигены.

Активации В-лимфоцитов и синтеза антител добиться так и не удалось, а вот клеточный иммунитет, зависящий от Т-лимфоцитов и антигенпрезентирующих клеток, восстановился.

Как показали авторы, встреча антигенпрезентирующих клеток и Т-лимфоцитов вместо лимфоузлов происходит именно в печени. В ней образуются «неолимфоидные агрегаты», где и активируются клетки Т-киллеры, способные, как и антитела, адресно связываться и самостоятельно уничтожать крупные чужеродные частицы. Конечно, в случае вирусов без антител никак не обойтись, а вот опухоли, крупные бактерии и простейшие – идеальная для Т-киллеров мишень.

Бехер продемонстрировал, что в печени активируются и Т-хелперы, «предназначенные» для дальнейшей стимуляции В-лимфоцитов, но из-за отсутствия необходимого для В-лимфоцитов микроокружения второй процесс у мышей без лимфоузлов не идёт.

Ученые пока не стали пересаживать такую печень полностью здоровым мышам, но если выяснится, что печень способна становиться не только местом встречи двух типов клеток, но и сохранять Т-хелперы, то это может объяснить, как возникает аллергия и приобретенный иммунитет у реципиентов после трансплантации печени даже без встречи с антигеном.

Кроме того, описанные «неолимфоидные агрегаты» могут стать весьма перспективным направлением в вакцинации, а если иммунологам удастся найти такие же структуры в достаточном количестве и в других органах – например, в костном мозге или слизистых оболочках, то представления об иммунном ответе могут в очередной раз в корне измениться.