Отрезать рак почки у его корней
Ученые из MDC обнаружили стволовые клетки, ответственные за наиболее распространенную форму рака почки. Команда Вальтера Бирчмайера нашла способ заблокировать рост этих опухолей в трех моделях заболевания.
Не все раковые клетки равны. Опухоли содержат сильнодействующие раковые стволовые клетки которые вызывают метастазы и могут регенерировать болезнь, если они избегают лечения. Это делает их жизненно важными мишенями для терапии, если ученые могут изолировать их и исследовать их слабости. Но клетки часто настолько редки, что их еще предстоит найти для многих типов рак,.
Лаборатория профессора Вальтера Бирхмайера в Центре молекулярной медицины им. Макса Дельбрюка в Ассоциации Гельмгольца (MDC) в сотрудничестве с урологическим отделением Харите в настоящее время обнаружила раковые стволовые клетки, ответственные за наиболее распространенную форму рака почки: прозрачную клеточную почку клеточный рак, или ccRCC. Во всем берлинском сотрудничестве ученые обнаружили слабость. Клетки зависят от двух критических биохимических сигналов. Блокирование их обоих препятствует росту опухолей в нескольких лабораторных моделях заболевания, предлагая новый многообещающий подход к лечению человеческие пациенты, Исследование появляется в текущем выпуске Связи природы и включает в себя авторов из MDC, урологического отделения Charite Berlin, Берлинского института здоровья (BIH), отделения скрининга института FMP Лейбница, компании EPO и других партнеров.
Две биохимические слабости
Выявление раковых стволовых клеток ccRCC имело решающее значение для проекта. Доктор Анника Фендлер, постдок из группы Birchmeier и член отделения урологии Charite, была первым автором статьи. Она идентифицировала три белка на поверхности клеток, которые позволили им быть помечены и затем выделены. Это позволило доктору Гансу-Петеру Рану выделить клетки с помощью флуоресцентно-активированной сортировки клеток (FACS). Ученые обнаружили, что раковые стволовые клетки составляют всего около 2% от общего количества опухолей человека.
«Наш анализ этих клеток показывает, что они зависят от сигналов, передаваемых по двум биохимическим сетям, называемым WNT и NOTCH», — говорит Фендлер. Поскольку эти сети, как было известно, играют роль в других типах рака, лаборатория научилась их разрушать. Они уже разработали мощный ингибитор сигналов WNT с FMP, их партнерским институтом в кампусе.
Ранее роль WNT и NOTCH в опухолях почек не подозревалась; мутации в этих сетях редко встречаются при заболевании. Оба сигнала, однако, связаны с геном-супрессором опухоли, называемым VHL, который тесно связан с ccRCC. Новые результаты показали, что блокирование WNT, NOTCH или обоих сигналов может нацеливаться на раковые стволовые клетки и мешать наиболее агрессивным компонентам опухолей.
В клинике ингибиторы против различных биохимических путей все чаще заменяют химиотерапию при лечении больных раком. «Но вы должны знать, на какие пути нацеливаться, — говорит Фендлер, — и недостаточно было известно о биологии ccRCC».
Обещание нескольких модельных систем
Первоначальные испытания новых ингибиторов были многообещающими. «Примечательно, что три четверти клеточных культур, полученных от пациентов, реагировали, по крайней мере, на один тип ингибитора, а 50% остальных были ингибированы в присутствии двух ингибиторов», — говорит Бирчмайер.
Но здесь лаборатория столкнулась с одной из главных задач исследования рака. «То, что мы изучаем в лаборатории, обычно очень трудно перевести в реальный контекст пациента», — говорит Бирчмайер. «Обычные клеточные культуры и животные модели, полученные из других лабораторий, не отражают сложность заболевания в организме человека». Решение состоит в том, чтобы разработать больше типов моделей, которые ближе к человеческому заболеванию.
Бирхмайер и его коллеги уже были опытными в извлечении раковых стволовых клеток у пациентов, выращивании их в культурах и испытании их огромной палитрой лекарств. В сотрудничестве с компанией EPO в кампусе Берлин-Бух они также перенесли рак пациентов стволовые клетки в мышей, у которых развиваются опухоли, практически идентичные опухолям их человеческих аналогов. Эти животные имеют важное значение в поиске методов лечения: то, что лечит человеческую опухоль у мышей, может также помочь пациенту. В текущем проекте EPO вводит ингибиторы WNT и NOTCH, отдельно и в комбинации, в опухольмышей и понаблюдал за тем, что произошло. Блокировка обоих сигналов оказалась наиболее эффективной стратегией. Но сработает ли это одинаково хорошо на людях?
Новый тип модели
Совсем недавно ученые научились использовать клетки пациента для создания органоидов: миниатюрные версии органов, содержащие много типов клеток. Они состоят из человеческой ткани, но могут использоваться без этических проблем тестирования лекарств на людях. Органоиды уже были созданы для здоровых почек, различных органов и опухолей, таких как рак толстой кишки.
«Другие группы пытались использовать ccRCC, но были менее успешными», — говорит Фендлер. «Ткань росла не очень хорошо или не продуцировала органоиды. Оба эти фактора важны при разработке моделей для тестирования на наркотики и лечения. Пациент с болезнью нуждается в быстрых и надежных моделях, на которых можно проверить реакцию на лечение».
Разные модели, похожие результаты
«Наиболее важный вывод из исследования, — говорит Бирчмайер, — состоит в том, чтобы определить основные роли сигнальных систем WNT и NOTCH в ccRCC и показать, что их ингибирование оказывает влияние на опухоли». Там остаются тонкие различия между модель системы, которые еще предстоит изучить; на данный момент исследования мышей все еще необходимы.
Между тем, работа предоставляет важные новые экспериментальные системы для ученых, работающих над этой болезнью. Анника Фендлер переехала в Институт Фрэнсиса Крика в Лондоне, где она продолжает работать над моделями рака почки. В конечном счете, ученые надеются, что стратегия, разработанная в моделях, сделает прыжок в клинику, в индивидуально разработанной терапии, предназначенной для наиболее опасных ячейки в опухолях.
