Отредактированные мыши разучились стареть. А вместе с тем — испражняться

Молекулярные ножницы продлили жизнь быстро стареющих животных на 25%

Прогерия Хатчинсона — Гилфорда — одно из генетических заболеваний, в ходе которого пациенты стареют так стремительно, что умирают, как правило, уже в подростковом возрасте. Две международные команды ученых попробовали справиться с этой болезнью у модельных мышей с помощью системы CRISPR-Cas9. В обоих экспериментах животные прожили на четверть дольше контрольных, но не смогли выздороветь полностью. Кроме того, они начали умирать по-другому, вероятно, из-за проблем с редактированием нейронов.

Вчера 19:00

Синдромов ускоренного старения известно несколько. Они могут проявляться как в детстве, так и во взрослом возрасте, и затрагивать как весь организм, так и отдельные его части (например, кожу). Самый распространенный из них, детская прогерия Хатчинсона — Гилфорда, вызывается новыми мутациями в гене LMNA, кодирующем ламины. Эти белки образуют внутреннюю выстилку ядра и нужны, чтобы правильно расположить ДНК в ядерном пространстве. Из гена LMNA получаются два варианта белков — ламин А (подлиннее) и ламин С (покороче). В норме ламин А расщепляется до более короткого варианта, но мутация приводит к тому, что расщепить его становится невозможно. Мутантную версию ламина А называют прогерином: он накапливается в ядерной мембране, деформируя ее и нарушая укладку ДНК. Результатом становятся многочисленные мутации, разрывы ДНК, проблемы с репарацией поломок и ранняя смерть пациентов. Лечения, кроме симптоматического, для прогерии до сих пор нет.

Сегодня в журнале Nature Medicine появились результаты сразу двух исследований, посвященных лечению прогерии. Оба они проводились на мышиной модели заболевания — животных с характерной мутацией. В обоих случаях ученые использовали систему CRISPR-Cas9, чтобы вырезать участок гена, отвечающий за ламин А, не затронув ламин С, так как известно, что мыши, полностью лишенные ламина А, абсолютно жизнеспособны и симптомов прогерии не показывают.

В экспериментах были и небольшие различия: исследователи использовали разные вирусы для доставки CRISPR в клетки, а также работали с мышами разного возраста, новорожденными или трехмесячными. Тем не менее в обоих случаях результат оказался одинаковым: разовая инъекция CRISPR продлила животным жизнь на четверть (25 и 26,4%). При этом мыши в обоих экспериментах не просто «дольше протянули», но и стали чувствовать себя лучше: у них прекратилась дегенерация мышц и подкожного жира, они позже начинали худеть и терять интерес к грумингу, а также дольше сохраняли силу хвата передними и задними конечностями.

Однако говорить о победе над прогерией пока рано. Во-первых, продолжительность жизни модифицированных мышей все еще далека от их здоровых сородичей. Во-вторых, эффективность редактирования остается невысокой.

Как отмечают авторы одной из статей, лучше всего их CRISPR-терапия работала в клетках печени. А вот до легких или почек она не добиралась, поэтому и эффект омоложения получился неравномерным.

Наконец, в одном из экспериментов исследователи обнаружили, что отредактированные мыши умирали не так, как обыкновенные больные: они не угасали медленно, а внезапно погибали. При этом перед смертью они резко теряли вес и способность испражняться, а на последующих вскрытиях обнаруживали вздутие прямой кишки и затвердевшие в них каловые массы. Ученые подозревают, что инструменты генного редактирования не сработали в метасимпатической нервной системе, которая регулирует перистальтику кишечника, поэтому ускоренное старение подобралось к мышам с неожиданной стороны.

Сегодня также стало известно и о параллельных попытках создать генную терапию на базе CRISPR/Cas: другие биологи попытались при помощи этой системы излечить мышей от миодистрофии Дюшенна. После редактирования генома мыши излечились, и эффект не пропал за целый год наблюдений за зверьками