«Остановка» биологических часов спровоцировала воспаление мозга

Сбой в работе биологических часов приводит к развитию хронического воспаления и может спровоцировать рассеянный склероз. В работе, опубликованной в Nature Communications, исследователи показали, что выключение BMAL1 — основного белка, контролирующего циркадные ритмы, — в клетках врожденного иммунитета приводит к тому, что последние начинают продуцировать провоспалительные молекулы. Это приводит к активации патогенных Т-лимфоцитов. Такие клетки способны проникать в мозг и провоцировать разрушение миелиновой оболочки нервов.

Нарушение циркадных ритмов (биологических часов) может привести к множеству расстройств, от ожирения до рака. В частности, нормальное функционирование иммунитета регулируется периферическими внутриклеточными часами. Нарушение их работы, например, в моноцитах — циркулирующих в крови клетках неспецифического иммунного ответа — приводит к тому, что клетки начинают активно проникать в ткани и производить провоспалительные интерлейкины (сигнальные молекулы).

Этот эффект наблюдается не только на клеточном уровне — известно, что люди, работающие в ночную смену, и путешественники, часто совершающие длительные перелеты, подвержены повышенному риску заболеваний, связанных с хроническим воспалением. Молодые люди, работающие посменно, имеют более высокие шансы заболеть рассеянным склерозом во взрослом возрасте.

Исследователи из Тринити-колледжа в Дублине под руководством Энни Кертис (Annie Curtis) прояснили, какой механизм лежит в основе этой взаимосвязи. Эксперименты проводились на мышах, подверженных развитию аутоиммунного энцефаломиелита (модели рассеянного склероза). В иммунных клетках миелоидной линии (клетках неспецифического иммунитета, происходящих из костного мозга) — моноцитах, макрофагах и гранулоцитах — выключили белок BMAL1. Этот белок в паре с белком CLOCK является основной «шестеренкой» биологических часов. Периодические колебания концентрации в клетке BMAL1-CLOCK определяют колебания экспрессии тысяч генов.

Выключение BMAL1 в миелоидных клетках привело к повышению продукции последними провоспалительного интерлейкина IL-1β и интерферона-γ. Мутантные моноциты начали проникать через гемато-энцефалический барьер в головной и спинной мозг. Выделение клетками неспецифического иммунитета провоспалительных медиаторов привело к появлению патогенных Т-лимфоцитов, которые начали атаковать клетки собственного окружения. В результате частота возникновения воспаления мозга и тяжесть воспаления у мышей существенно увеличилась.

Таким образом, нарушение работы биологических часов привело к сбою в работе как врожденного, так и приобретенного иммунитета, и развитию аутоиммунного заболевания, в данном случае — рассеянного склероза.

За изучение механизмов, лежащих в основе циркадных ритмов, в этом году присудили Нобелевскую премию по физиологии и медицине. Подробнее о функции и истории открытия белка BMAL1 можно прочитать в нашем материале, посвященном этому событию.

Мы также рассказывали, что биологические часы играют важную роль в регенеративных процессах организма. К примеру, дневные операции на сердце оказались успешнее утренних, а полученные днем раны заживают быстрее ночных.

Дарья Спасская