Обнаружены химические переключатели, контролирующие развитие нейродегенеративных заболеваний

Исследователи из Университета Монреаля (Канала) сделали огромный шаг вперёд на пути создания эффективного терапевтического средства против неизлечимой и страшной в своём проявлении болезни Гентингтона. Принципиальное отличие от других нейродегенеративных недугов (скажем, той же болезни Альцгеймера) в том, что это генетическое заболевание проявляется у довольно молодых людей (обычно между 30 и 50 годами, но может и раньше) и вызывает быстро прогрессирующее отмирание специфических областей головного мозга, чему причиной агрегация в клетках токсичного протеина. Лекарственных средств, позволяющих бороться с болезнью Гентингтона, нет, а все терапевтические методы лишь слегка замедляют развитие основных симптомов.

По словам исследователей, им удалось найти новый способ защиты нейронов от действия экспрессируемых ими же мутантных белков гентингтинов. Как показали модельные эксперименты, увеличение концентрации белка програнулина помогает клеткам бороться с аккумуляцией мутантных протеинов и в итоге резко снижает смертность нейронов. Кроме того, это же вещество способно защищать клетки в случае других нейродегенеративных недугов (упоминаются боковой амиотрофический склероз и слабоумие). Странная, казалось бы, ситуация имеет простое объяснение: во всех случаях, когда была отмечена терапевтическая полезность програнулина, протеиновые агрегаты содержали пару общих белковых компонентов — TDP43 и FUS, присутствие которых поначалу считалось невинным недоразумением. К счастью, учёным пришла в голову светлая мысль проверить «невинность» этих якобы статистов.

В качестве генетической модели использовались прозрачные кольцевые черви C. elegans, запрограммированные на экспрессию мутантного белка гентингтина (эти модели повсеместно участвуют в первых этапах исследований генетических заболеваний человека). И вот что получилось. В случае червей с удалёнными генами TDP-43 и FUS наблюдалось резкое снижение нейродегенеративности, вызываемой мутантным гентингтином. Позже результат был подтверждён в экспериментах на клетках млекопитающих. Удаление взаимодействующего с TDP-43 белка програнулина, как в случае червей, так и клеток млекопитающих, вело к немедленному возрастанию токсичности гентингтина, в то время как увеличение концентрации програнулина способствовало уменьшению смертности среди нейронов млекопитающих.

Таким образом, выясняется, что белок програнулин является сильнодействующим нейрозащитным агентом против мутантного гентингтина, а белок TDP-43 — многообещающей мишенью для химиотерапии.

Работа, конечно же, нуждается в подтверждении на более сложных биологических моделях млекопитающих, но если всё пройдёт так же успешно, это станет хорошим основанием для создания первого эффективного синтетического средства от болезни Гентингтона.

Подготовлено по материалам Университета Монреаля.